Mosunetuzumab in pazienti con linfoma della zona marginale extranodale di nuova diagnosi

Criteri di inclusione:

1. Uomini e donne di età pari o superiore a 18 anni al momento della firma del consenso informato.
2. In grado e disponibile a firmare il modulo di consenso informato (ICF).
3. Capacità di rispettare il protocollo dello studio.
4. EMZL confermato istologicamente che presenta malattia in stadio I-IV.

5. Partecipanti non trattati in precedenza.

   1. I partecipanti con EMZL gastrico positivo per H. pylori che hanno ricevuto un trattamento iniziale con antibiotici attualmente accettati possono essere considerati idonei se, dopo il regime antibiotico, il partecipante ha MZL confermato istologicamente.
   2. I partecipanti che sono stati precedentemente trattati con terapia localizzata (ad esempio radioterapia o intervento chirurgico) e non hanno mai ricevuto terapia sistemica e presentano malattia ricorrente sono idonei previa conferma istologica di MZL.

6. Linfoadenopatia o tumore maligno linfoide extranodale misurabile radiograficamente (definita come la presenza di ≥1 lesione che misura >1,5 cm nel diametro più lungo (LDi) e ≥1,0 ​​cm nel diametro perpendicolare più lungo valutato mediante TC o RM, soprattutto in siti extranodali, secondo criteri di risposta per i linfomi (Cheson, et al., 2014). L'imaging deve essere effettuato entro 6 settimane prima dell'inizio della terapia.

   1. I partecipanti con EMZL cutaneo che non soddisfano i criteri di malattia misurabili radiograficamente descritti nel presente documento sono idonei alla partecipazione a condizione che la lesione cutanea misuri ≥ 1,5 cm di diametro mediante metro a nastro e sia documentata da foto o siano presenti lesioni cutanee multiple che misurano > 1 cm di diametro su il corpo e almeno uno di essi è confermato istologicamente come EMZL.
   2. Partecipanti con EMZL gastrico confermato istologicamente e necessitano di terapia ma non hanno una malattia misurabile e in cui la risposta al trattamento può essere valutata mediante più biopsie gastriche casuali secondo i criteri del Groupe d'Etude des Lymphomes de l'Adult (GELA) (Ruskoné Fourmestraux, et al ., 2011).
   3. I partecipanti con EMZL congiuntivale che non soddisfano i criteri di malattia misurabili radiograficamente descritti nel presente documento possono partecipare a condizione che la lesione congiuntivale misuri ≥ 1 cm di diametro mediante metro a nastro e sia documentata da foto o che siano presenti più lesioni congiuntivali che misurano insieme > 1,5 cm. Almeno una delle lesioni deve essere confermata istologicamente come EMZL.
7. I partecipanti devono essere disposti a fornire una biopsia tissutale dal tessuto d'archivio più recente disponibile o sottoporsi a un linfonodo o a una biopsia tissutale incisionale o escissionale. Se la biopsia può essere rivista per confermare la diagnosi ma non è disponibile tessuto extra per studi esplorativi, tali partecipanti possono comunque essere arruolati in questo studio.

8. Il partecipante deve avere almeno uno dei seguenti criteri per l'inizio del trattamento:

   • Funzione degli organi extranodali minacciata
   • Coinvolgimento di ≥ 3 siti nodali, ciascuno con diametro ≥ 3 cm
   • Qualsiasi massa tumorale nodale o extranodale con un diametro ≥ 5 cm
   • Sintomi B (febbre ≥ 38 gradi Celsius di eziologia non chiara, sudorazione notturna, perdita di peso > 10% nei 6 mesi precedenti) o altri sintomi attribuiti alla malattia o al coinvolgimento di organi specifici associati alla recidiva.
   • Rischio di sintomi compressivi locali che possono portare alla compromissione dell'organo
   • Splenomegalia o lesione splenica senza splenomegalia
   • Leucopenia attribuita a MZL (leucociti <1000/mm3)
   • Leucemia (>5.000 cellule di linfoma/mm3)
   • Necessità di trasfusione o di supporto di fattori di crescita attribuiti a linfoma
   • Coinvolgimento di 2 o più siti extranodali, con tumore/lesione in ciascun sito extranodale ≥1 cm
9. Aspettativa di vita >3 mesi.
10. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) da 0 a 2.

11. Funzionalità ematologica, epatica e renale adeguata valutata entro 6 settimane prima dell'inizio della terapia (i valori non devono essere raggiunti con i fattori di crescita):

    • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1,0 ​​× 10^9/L.
    • Emoglobina ≥ 8,0 g/dl.
    • Conta piastrinica ≥ 75 × 10^9/L.
    • Bilirubina totale ≤1,5 ​​× limite superiore normale (ULN). Sono idonei i partecipanti con storia documentata di sindrome di Gilbert e in cui gli aumenti di bilirubina totale sono accompagnati da elevati livelli di bilirubina indiretta.
    • Alanina transaminasi (ALT)/aspartato aminotransferasi (AST) ≤3,0 × ULN o ≤5 × ULN in presenza di coinvolgimento epatico da linfoma.

    • Creatinina entro i normali limiti istituzionali, o

      • clearance della creatinina calcolata ≥ 30 ml/min/1,73 m2 utilizzando la formula Modificazione della dieta nelle malattie renali
      • clearance della creatinina calcolata ≥ 35 ml/min mediante l'equazione di Cockcroft-Gault (Cockcroft, 1976)
      • velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) ≥ 30 ml/min/1,73 m2 utilizzando la formula Modification of Diet in Renal Disease per i partecipanti con livelli di creatinina superiori al normale istituzionale (a meno che non siano dovuti a linfoma)
12. Disponibilità a evitare una gravidanza durante lo studio e per almeno 90 giorni dopo l'ultima dose dell'intervento dello studio.

Criteri di esclusione:

1. Evidenza della trasformazione del linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL). I partecipanti con presunta evidenza di trasformazione basata sulla valutazione clinica di fattori quali, ma non limitati a, aumento della lattato deidrogenasi, rapido peggioramento della malattia o frequenti sintomi B, devono essere esclusi per una trasformazione in una malattia più aggressiva, come il DLBCL .
2. Anamnesi di linfoma del sistema nervoso centrale (primario o metastatico) o malattia leptomeningea. I partecipanti con Dural MZL sono idonei.
3. Pazienti che necessitano di citoriduzione immediata.
4. Terapia antitumorale concomitante o precedente (ad esempio, chemioterapia, radioterapia, immunoterapia, terapia biologica, terapia ormonale, terapia sperimentale o embolizzazione del tumore).

5. Trattamento con farmaci immunosoppressori sistemici, inclusi, ma non limitati a, prednisone (>20 mg), azatioprina, metotrexato, talidomide e agenti anti-fattore di necrosi tumorale entro 2 settimane prima del giorno 1 del ciclo 1.

   1. Gli steroidi utilizzati per il trattamento dell’allergia o di altre condizioni di base sono consentiti, ma non gli steroidi utilizzati per trattare il linfoma. I partecipanti che ricevono corticosteroidi devono avere un livello di dose ≤20 mg/giorno entro 7 giorni dalla somministrazione dell'intervento dello studio.
   2. È consentito l'uso di corticosteroidi inalatori
   3. È consentito l’uso di mineralcorticoidi per la gestione dell’ipotensione ortostatica
   4. È consentita una singola dose di desametasone per nausea o sintomi B
   5. Trattamento antibiotico dell'EMZL gastrico positivo per H. pylori
6. Trapianto allogenico di cellule staminali o trapianto autologo di cellule staminali o terapia con cellule T del recettore dell'antigene chimerico per qualsiasi indicazione
7. Trapianto attivo contro malattia dell’ospite.
8. Recupero inadeguato dalla tossicità e/o dalle complicazioni derivanti da un intervento chirurgico maggiore prima di iniziare la terapia.
9. Altri tumori maligni attuali o precedenti entro 3 anni dall'ingresso nello studio, ad eccezione del cancro cutaneo basocellulare o squamoso curato, del cancro superficiale della vescica, della neoplasia intraepiteliale della prostata, del carcinoma in situ della cervice o di altri tumori maligni non invasivi o indolenti.
10. Condizione medica concomitante e non controllata significativa, inclusa, ma non limitata a, malattia renale, epatica, ematologica, gastrointestinale (GI), endocrina, polmonare, neurologica, cerebrale o psichiatrica.
11. Malattia infettiva attiva cronica o in corso (inclusa la sindrome respiratoria acuta grave (SARS) coronavirus 2 (CoV-2)) che richiede antibiotici sistemici, trattamento antifungino o antivirale o qualsiasi episodio grave di infezione che richiede trattamento con antibiotici per via endovenosa entro 4 settimane dal giorno 1 della Ciclo 1

12. Esposizione a un vaccino vivo entro 30 giorni dalla somministrazione o previsione della necessità di un vaccino vivo attenuato durante lo studio.

    1. I vaccini antinfluenzali inattivati ​​possono essere somministrati durante la stagione influenzale.
    2. È consentito un vaccino approvato contro la malattia da coronavirus 2019 (COVID-19) (acido ribonucleico messaggero (mRNA), virus inattivato e vaccini con vettori virali carenti di replicazione).
13. Infezione nota da virus dell’immunodeficienza umana (HIV) o positività al test immunologico. Nota: il test di screening per l'HIV è facoltativo
14. Storia del trapianto di organi solidi
15. Storia di grave reazione allergica o anafilattica agli anticorpi monoclonali (MAbs) umanizzati, chimerici o murini
16. Ipersensibilità nota ai prodotti biofarmaceutici prodotti nelle cellule ovariche di criceto cinese (CHO) o a qualsiasi componente della formulazione di mosunetuzumab, lenalidomide o talidomide, compreso il mannitolo.
17. Malattia cardiovascolare significativa (p. es., malattia cardiaca di classe III o IV della New York Heart Association, infarto del miocardio nei 3 mesi precedenti, aritmia instabile o angina instabile) o malattia polmonare significativa (come malattia polmonare ostruttiva o storia di broncospasmo)
18. Infezione cronica attiva da virus Epstein-Barr (EBV) nota o sospetta
19. Anamnesi nota o sospetta di linfoistiocitosi emofagocitica (HLH)
20. Storia di leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML)

21. Infezione attiva da epatite B

    UN. I pazienti che sono negativi all'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) e positivi all'anticorpo core dell'epatite B (HBcAb), devono essere negativi alla reazione a catena della polimerasi (PCR) del virus dell'epatite B (HBV) per essere idonei alla partecipazione allo studio

22. Infezione attiva da epatite C

    UN. I pazienti positivi agli anticorpi del virus dell'epatite C (HCV) devono essere negativi all'HCV mediante PCR per essere idonei alla partecipazione allo studio

23. Storia di malattie autoimmuni, tra cui, ma non limitate a, miocardite, polmonite, miastenia grave, miosite, epatite autoimmune, lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, malattia infiammatoria intestinale, trombosi vascolare associata a sindrome da antifosfolipidi, granulomatosi di Wegener, sindrome di Sjögren, Guillain-Barré sindrome, sclerosi multipla, vasculite o glomerulonefrite

    1. I pazienti con una storia remota di malattia autoimmune o ben controllata con un intervallo libero da trattamento dalla terapia immunosoppressiva per 12 mesi possono essere idonei ad arruolarsi se giudicati sicuri dallo sperimentatore
    2. Sono idonei i pazienti con una storia di ipotiroidismo autoimmune in trattamento con una dose stabile di ormone tiroideo sostitutivo
    3. Sono idonei allo studio i pazienti con diabete mellito di tipo 1 controllato che seguono un regime insulinico
    4. I pazienti con una storia di porpora trombocitopenica immunitaria correlata alla malattia o di anemia emolitica autoimmune possono essere idonei

    5. I pazienti con eczema, psoriasi, lichen simplex cronico o vitiligine solo con manifestazioni dermatologiche (ad esempio, i pazienti con artrite psoriasica sono esclusi) sono idonei per lo studio a condizione che siano soddisfatte tutte le seguenti condizioni:

       • io. L'eruzione cutanea deve coprire il 10% della superficie corporea
       • ii. La malattia è ben controllata al basale e richiede solo corticosteroidi topici a bassa potenza
       • iii. Nessun verificarsi di esacerbazioni acute della condizione di base che hanno richiesto psoraleni più radiazioni ultraviolette A, metotrexato, retinoidi, agenti biologici, inibitori orali della calcineurina o corticosteroidi orali ad alta potenza nei 12 mesi precedenti
24. Test SARS-CoV-2 positivo entro 7 giorni prima dell'arruolamento. Anche il risultato del test rapido dell'antigene è accettabile.