Mosunetuzumab bei Patienten mit neu diagnostiziertem extranodalen Marginalzonenlymphom

Einschlusskriterien:

1. Männer und Frauen, die zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung mindestens 18 Jahre alt waren.
2. Kann und willens sein, die Einwilligungserklärung (ICF) zu unterzeichnen.
3. Fähigkeit, das Studienprotokoll einzuhalten.
4. Histologisch bestätigtes EMZL mit Erkrankung im Stadium I–IV.

5. Bisher unbehandelte Teilnehmer.

   1. Teilnehmer mit H. pylori-positivem Magen-EMZL, die eine Erstbehandlung mit derzeit zugelassenen Antibiotika erhalten haben, können als teilnahmeberechtigt angesehen werden, wenn der Teilnehmer nach der Antibiotikatherapie einen histologisch bestätigten MZL hat.
   2. Teilnehmer, die zuvor mit einer lokalen Therapie (z. B. Bestrahlung oder Operation) behandelt wurden und nie eine systemische Therapie erhalten haben und an einer wiederkehrenden Erkrankung leiden, sind nach histologischer Bestätigung von MZL teilnahmeberechtigt.

6. Röntgenologisch messbare Lymphadenopathie oder extranodale lymphoide Malignität (definiert als das Vorhandensein von ≥1 Läsion mit einer Größe von >1,5 cm im längsten Durchmesser (LDi) und ≥1,0 ​​cm im längsten senkrechten Durchmesser, beurteilt durch CT oder MRT, insbesondere an extranodalen Stellen, pro Ansprechkriterien für Lymphome (Cheson, et al., 2014). Die Bildgebung muss innerhalb von 6 Wochen vor Therapiebeginn durchgeführt werden.

   1. Teilnehmer mit Haut-EMZL, die die hier beschriebenen radiologisch messbaren Krankheitskriterien nicht erfüllen, sind zur Teilnahme berechtigt, sofern die Hautläsion einen Durchmesser von ≥ 1,5 cm mit einem Maßband hat und durch ein Foto dokumentiert wird oder mehrere Hautläsionen mit einem Durchmesser von > 1 cm vorliegen der Körper und mindestens einer von ihnen ist histologisch als EMZL bestätigt.
   2. Teilnehmer mit histologisch bestätigtem Magen-EMZL, die eine Therapie benötigen, aber keine messbare Krankheit haben und bei denen das Ansprechen auf die Behandlung durch mehrere zufällige Magenbiopsien gemäß den Kriterien der Groupe d'Etude des Lymphomes de l'Adult (GELA) beurteilt werden kann (Ruskoné Fourmestraux et al ., 2011).
   3. Teilnehmer mit Bindehaut-EMZL, die die hier beschriebenen radiologisch messbaren Krankheitskriterien nicht erfüllen, sind zur Teilnahme berechtigt, vorausgesetzt, dass die Bindehautläsion einen Durchmesser von ≥ 1 cm mit einem Maßband hat und durch ein Foto dokumentiert wird oder es mehrere Bindehautläsionen mit einer Gesamtgröße von > 1,5 cm gibt. Mindestens eine der Läsionen muss histologisch als EMZL bestätigt werden.
7. Die Teilnehmer müssen bereit sein, eine Gewebebiopsie aus dem neuesten verfügbaren Archivgewebe durchzuführen oder sich einer inzisionalen oder exzisionalen Lymphknoten- oder Gewebebiopsie zu unterziehen. Wenn eine Biopsie überprüft werden kann, um die Diagnose zu bestätigen, aber kein zusätzliches Gewebe für explorative Studien vorhanden ist, können diese Teilnehmer dennoch in diese Studie aufgenommen werden.

8. Der Teilnehmer sollte mindestens eines der folgenden Kriterien für den Beginn der Behandlung erfüllen:

   • Gefährdung der extranodalen Organfunktion
   • Beteiligung von ≥3 Knotenstellen mit jeweils ≥3 cm Durchmesser
   • Jede nodale oder extranodale Tumormasse mit einem Durchmesser von ≥5 cm
   • B-Symptome (Fieber ≥ 38 Grad Celsius unklarer Ätiologie, Nachtschweiß, Gewichtsverlust > 10 % innerhalb der letzten 6 Monate) oder andere Symptome, die auf eine Krankheit oder eine spezifische Organbeteiligung im Zusammenhang mit dem Rückfall zurückzuführen sind.
   • Risiko lokaler Kompressionssymptome, die zu einer Organschädigung führen können
   • Splenomegalie oder Milzläsion ohne Splenomegalie
   • Leukopenie zurückzuführen auf MZL (Leukozyten <1000/mm3)
   • Leukämie (>5.000 Lymphomzellen/mm3)
   • Notwendigkeit einer Transfusion oder Wachstumsfaktorunterstützung aufgrund eines Lymphoms
   • Beteiligung von 2 oder mehr extranodalen Stellen, mit Tumor/Läsion in jeder extranodalen Stelle ≥1 cm
9. Lebenserwartung >3 Monate.
10. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 bis 2.

11. Ausreichende hämatologische, hepatische und renale Funktion innerhalb von 6 Wochen vor Therapiebeginn getestet (Werte dürfen mit Wachstumsfaktoren nicht erreicht werden):

    • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1,0 ​​× 10^9/L.
    • Hämoglobin ≥8,0 g/dl.
    • Thrombozytenzahl ≥ 75 × 10^9/L.
    • Gesamtbilirubin ≤1,5 ​​× Obergrenze des Normalwerts (ULN). Teilnahmeberechtigt sind Teilnehmer mit dokumentierter Vorgeschichte des Gilbert-Syndroms, bei denen ein Anstieg des Gesamtbilirubins mit einem erhöhten indirekten Bilirubin einhergeht.
    • Alanintransaminase (ALT)/Aspartataminotransferase (AST) ≤3,0 × ULN oder ≤5 × ULN bei Vorliegen einer Leberbeteiligung durch Lymphome.

    • Kreatinin innerhalb normaler institutioneller Grenzen, oder

      • berechnete Kreatinin-Clearance ≥30 ml/min/1,73 m2 unter Verwendung der Formel „Änderung der Ernährung bei Nierenerkrankungen“.
      • berechnete Kreatinin-Clearance ≥35 ml/min nach der Cockcroft-Gault-Gleichung (Cockcroft, 1976)
      • geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) ≥30 ml/min/1,73 m2 unter Verwendung der Formel „Änderung der Ernährung bei Nierenerkrankungen“ für Teilnehmer mit Kreatininspiegeln über dem institutionellen Normalwert (es sei denn, dies ist auf ein Lymphom zurückzuführen)
12. Bereitschaft, eine Schwangerschaft während der Studie und für mindestens 90 Tage nach der letzten Dosis der Studie zu vermeiden.

Ausschlusskriterien:

1. Hinweise auf eine Transformation des diffusen großzelligen B-Zell-Lymphoms (DLBCL). Teilnehmer mit mutmaßlichen Hinweisen auf eine Transformation, die auf der klinischen Beurteilung von Faktoren wie, aber nicht beschränkt auf, steigender Laktatdehydrogenase, einer sich schnell verschlechternden Krankheit oder häufigen B-Symptomen basieren, müssen für eine Transformation in eine aggressivere Krankheit, wie z. B. DLBCL, ausgeschlossen werden .
2. Vorgeschichte eines Lymphoms des Zentralnervensystems (entweder primär oder metastasierend) oder einer leptomeningealen Erkrankung. Teilnahmeberechtigt sind Teilnehmer mit Dural MZL.
3. Patienten, die eine sofortige Zytoreduktion benötigen.
4. Gleichzeitige oder frühere Krebstherapie (z. B. Chemotherapie, Strahlentherapie, Immuntherapie, biologische Therapie, Hormontherapie, Prüftherapie oder Tumorembolisierung).

5. Behandlung mit systemischen immunsuppressiven Medikamenten, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, Prednison (>20 mg), Azathioprin, Methotrexat, Thalidomid und Antitumor-Nekrosefaktor-Wirkstoffen innerhalb von 2 Wochen vor Tag 1 von Zyklus 1.

   1. Steroide, die zur Behandlung von Allergien oder anderen Grunderkrankungen eingesetzt werden, sind zulässig, nicht jedoch Steroide zur Behandlung von Lymphomen. Teilnehmer, die Kortikosteroide erhalten, müssen innerhalb von 7 Tagen nach der Verabreichung der Studienintervention eine Dosis von ≤ 20 mg/Tag einnehmen.
   2. Die Verwendung inhalativer Kortikosteroide ist zulässig
   3. Der Einsatz von Mineralokortikoiden zur Behandlung orthostatischer Hypotonie ist zulässig
   4. Eine Einzeldosis Dexamethason gegen Übelkeit oder B-Symptome ist zulässig
   5. Antibiotikabehandlung von H. pylori-positivem Magen-EMZL
6. Allogene Stammzelltransplantation oder autologe Stammzelltransplantation oder chimäre Antigenrezeptor-T-Zelltherapie für jede Indikation
7. Aktive Transplantat-gegen-Wirt-Krankheit.
8. Unzureichende Erholung von Toxizität und/oder Komplikationen nach einer größeren Operation vor Beginn der Therapie.
9. Aktuelle oder frühere andere bösartige Erkrankungen innerhalb von 3 Jahren nach Studieneintritt, mit Ausnahme von geheiltem Basal- oder Plattenepithelkarzinom der Haut, oberflächlichem Blasenkrebs, intraepithelialem Neoplasma der Prostata, Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses oder anderen nichtinvasiven oder indolenten bösartigen Erkrankungen.
10. Signifikante gleichzeitige, unkontrollierte Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Nieren-, Leber-, hämatologische, gastrointestinale (GI), endokrine, pulmonale, neurologische, zerebrale oder psychiatrische Erkrankungen.
11. Chronische oder aktuelle aktive Infektionskrankheit (einschließlich schweres akutes respiratorisches Syndrom (SARS) Coronavirus 2 (CoV-2)), die eine systemische Antibiotika-, Antimykotika- oder antivirale Behandlung erfordert, oder jede schwere Infektionsepisode, die eine Behandlung mit intravenösen Antibiotika innerhalb von 4 Wochen nach Tag 1 erfordert Zyklus 1

12. Exposition gegenüber einem Lebendimpfstoff innerhalb von 30 Tagen nach der Verabreichung oder Erwartung, dass während der Studie ein abgeschwächter Lebendimpfstoff erforderlich sein wird.

    1. Während der Grippesaison können inaktivierte Grippeimpfungen verabreicht werden.
    2. Ein zugelassener Impfstoff gegen die Coronavirus-Krankheit 2019 (COVID-19) (Messenger-Ribonukleinsäure (mRNA), inaktivierte Viren und replikationsdefiziente virale Vektorimpfstoffe) ist zulässig.
13. Bekannte Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) oder positiver Befund im Immunoassay. Hinweis: Der HIV-Screening-Test ist optional
14. Geschichte der Transplantation solider Organe
15. Vorgeschichte schwerer allergischer oder anaphylaktischer Reaktionen auf humanisierte, chimäre oder murine monoklonale Antikörper (MAbs)
16. Bekannte Überempfindlichkeit gegen Biopharmazeutika, die in Ovarialzellen des Chinesischen Hamsters (CHO) hergestellt werden, oder gegen einen Bestandteil der Mosunetuzumab-, Lenalidomid- oder Thalidomid-Formulierung, einschließlich Mannitol.
17. Signifikante Herz-Kreislauf-Erkrankung (z. B. Herzerkrankung der Klasse III oder IV der New York Heart Association, Myokardinfarkt innerhalb der letzten 3 Monate, instabile Arrhythmie oder instabile Angina pectoris) oder schwerwiegende Lungenerkrankung (z. B. obstruktive Lungenerkrankung oder Bronchospasmus in der Vorgeschichte)
18. Bekannte oder vermutete chronisch aktive Infektion mit dem Epstein-Barr-Virus (EBV).
19. Bekannte oder vermutete Vorgeschichte einer hämophagozytischen Lymphohistiozytose (HLH)
20. Vorgeschichte einer progressiven multifokalen Leukoenzephalopathie (PML)

21. Aktive Hepatitis-B-Infektion

    A. Patienten, die negativ auf das Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) und positiv auf den Hepatitis-B-Kernantikörper (HBcAb) sind, müssen negativ auf die Polymerasekettenreaktion (PCR) des Hepatitis-B-Virus (HBV) getestet sein, um an der Studie teilnehmen zu können

22. Aktive Hepatitis-C-Infektion

    A. Patienten, die positiv auf Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörper reagieren, müssen durch PCR negativ auf HCV sein, um an der Studie teilnehmen zu können

23. Vorgeschichte von Autoimmunerkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Myokarditis, Pneumonitis, Myasthenia gravis, Myositis, Autoimmunhepatitis, systemischer Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, entzündliche Darmerkrankung, Gefäßthrombose im Zusammenhang mit Antiphospholipid-Syndrom, Wegener-Granulomatose, Sjögren-Syndrom, Guillain-Barré Syndrom, Multiple Sklerose, Vaskulitis oder Glomerulonephritis

    1. Patienten mit einer früheren oder gut kontrollierten Autoimmunerkrankung mit einer behandlungsfreien Pause von der immunsuppressiven Therapie für 12 Monate können zur Aufnahme berechtigt sein, wenn sie vom Prüfer als sicher beurteilt werden
    2. Geeignet sind Patienten mit einer autoimmunbedingten Hypothyreose in der Vorgeschichte, die eine stabile Dosis Schilddrüsenersatzhormon erhalten
    3. An der Studie können Patienten mit kontrolliertem Typ-1-Diabetes mellitus teilnehmen, die eine Insulintherapie erhalten
    4. Patienten mit einer krankheitsbedingten immunthrombozytopenischen Purpura oder autoimmunhämolytischer Anämie in der Vorgeschichte können geeignet sein

    5. Patienten mit Ekzemen, Psoriasis, Lichen simplex chronicus oder Vitiligo mit ausschließlich dermatologischen Manifestationen (z. B. Patienten mit Psoriasis-Arthritis sind ausgeschlossen) sind für die Studie geeignet, sofern alle folgenden Bedingungen erfüllt sind:

       • ich. Der Ausschlag muss 10 % der Körperoberfläche bedecken
       • ii. Die Krankheit ist zu Beginn gut kontrolliert und erfordert nur niedrigwirksame topische Kortikosteroide
       • iii. In den letzten 12 Monaten traten keine akuten Exazerbationen der Grunderkrankung auf, die Psoralen plus UV-A-Strahlung, Methotrexat, Retinoide, biologische Wirkstoffe, orale Calcineurin-Inhibitoren oder hochwirksame orale Kortikosteroide erforderten
24. Positiver SARS-CoV-2-Test innerhalb von 7 Tagen vor der Einschreibung. Das Ergebnis eines Antigen-Schnelltests ist ebenfalls akzeptabel.