Preoperatieve radio-immunotherapie versus chemo-immunotherapie bij NSCLC

Inclusiecriteria:

1. Patiënten met histologisch of cytologisch bewezen klinische stadia IB, II en III(N2) NSCLC (volgens AJCC versie 8) komen in aanmerking voor chirurgische resectie met curatieve intentie. Patiënten met 2 synchrone NSCLC zijn toegestaan.
2. Meetbare ziekte, zoals gedefinieerd door RECIST v1.1.
3. Bekende PD-L1-expressie.
4. Geen bekende EGFR-mutaties of ALK-fusies.
5. Schriftelijke geïnformeerde toestemming en HIPAA verkregen van de proefpersoon voorafgaand aan het uitvoeren van protocolgerelateerde procedures.
6. Leeftijd > 18 jaar op het moment van deelname aan de studie.
7. Prestatiestatus van Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 of 1.
8. Geen eerdere therapie voor longkanker

9. Adequate orgaan- en beenmergfunctie zoals hieronder gedefinieerd:

   • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥1,5 x10(3)/uL
   • Bloedplaatjes ≥75 x10(3)/uL
   • Hemoglobine ≥9 g/dl
   • Serumcreatinine ≤1,5 ​​x bovengrens van normaal (ULN) OF berekende CrCl ≥50 ml/min (met behulp van de Cockcroft-Gault-formule).
   • Totaal serumbilirubine ≤1,5 ​​x ULN, behalve bij patiënten met het klinisch gedocumenteerde Gilbert-syndroom, waarbij ≤3x de ULN is toegestaan
   • Aspartaataminotransferase (ASAT)/alanineaminotransferase (ALAT) ≤3 X ULN

10. WOCBP* moet bij screening een negatief serum (bèta-hCG) hebben.

    1. *WOCBP wordt gedefinieerd als vrouwen die na de menarche vruchtbaar zijn tot ze postmenopauzaal worden, tenzij ze permanent onvruchtbaar zijn. Permanente sterilisatiemethoden omvatten hysterectomie, bilaterale salpingectomie en bilaterale ovariëctomie.

       - Een postmenopauzale toestand wordt gedefinieerd als geen menstruatie gedurende 12 maanden zonder een alternatieve medische oorzaak. Een hoog FSH-niveau in het postmenopauzale bereik kan worden gebruikt om een ​​postmenopauzale toestand te bevestigen bij vrouwen die geen hormonale anticonceptie of hormonale substitutietherapie gebruiken. Bij afwezigheid van 12 maanden amenorroe is een enkele FSH-meting echter onvoldoende om het optreden van een postmenopauzale toestand vast te stellen. De bovenstaande definities zijn in overeenstemming met de CTFG-richtlijnen. Zwangerschapstests en anticonceptie zijn niet vereist voor vrouwen die postmenopauzaal zijn of een gedocumenteerde permanente sterilisatie hebben.

    2. Mannelijke studiepatiënten met WOCBP-partners zijn verplicht condooms te gebruiken, tenzij ze een vasectomie ondergaan of seksuele onthouding beoefenen.
    3. De partner die een vasectomie heeft ondergaan of de onderzoekspatiënt die een vasectomie heeft ondergaan, moet een medische beoordeling hebben gekregen van het succes van de operatie.
    4. Periodieke onthouding (kalender-, symptothermale, post-ovulatiemethoden), ontwenningsverschijnselen (coïtus interruptus), alleen zaaddodende middelen en LAM zijn geen acceptabele anticonceptiemethoden. Vrouwencondoom en mannencondoom mogen niet samen worden gebruikt.
11. Het WOCBP moet ermee instemmen geen eieren (eicellen, eicellen) te doneren ten behoeve van geassisteerde voortplanting gedurende de gehele proef en tot 6 maanden na de laatste behandeling.
12. Alle mannen moeten ermee instemmen geen sperma te doneren tijdens de proef en gedurende 6 maanden na ontvangst van de laatste therapiedosis.

Uitsluitingscriteria:

1. Geschiedenis van een andere primaire maligniteit, behalve:

   • Maligniteit behandeld met curatieve bedoeling en zonder bekende actieve ziekte ≥2 jaar vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel en met een laag potentieel risico op herhaling.
   • Adequaat behandelde niet-melanome huidkanker of lentigo maligna zonder tekenen van ziekte.
   • Adequaat behandeld carcinoom in situ zonder bewijs van ziekte, bijvoorbeeld baarmoederhalskanker in situ, in situ urineblaaskanker, behandelde gelokaliseerde prostaatkanker en ductaal carcinoom in situ.
   • Indolente hematologische maligniteiten
2. Huidig ​​of eerder gebruik van immunosuppressieve medicatie binnen 14 dagen vóór de eerste dosis cemiplimab, met uitzondering van intranasale, geïnhaleerde, plaatselijke steroïden of lokale steroïde-injecties (bijv. intra-articulaire injectie), corticosteroïden of systemische corticosteroïden in fysiologische doses die niet geschikt zijn voor meer dan 10 mg prednison of een gelijkwaardig corticosteroïd per dag overschrijden, en steroïden als premedicatie voor overgevoeligheidsreacties (bijv. premedicatie op een CT-scan).

3. Actieve of eerder gedocumenteerde auto-immuun- of ontstekingsaandoeningen (waaronder inflammatoire darmziekten [bijv. colitis of de ziekte van Crohn systemische lupus erythematosus, sarcoïdosesyndroom of Wegener-syndroom [granulomatose met polyangiitis, de ziekte van Graves, reumatoïde artritis, hypofysitis, uveïtis, enz.]. Geen actieve diverticulitis in de afgelopen 3 maanden. Uitzonderingen op dit criterium zijn:

   • Patiënten met vitiligo of alopecia
   • Patiënten met hypothyreoïdie (bijvoorbeeld na het Hashimoto-syndroom) die stabiel zijn na hormoonsubstitutie
   • Elke chronische huidaandoening waarvoor geen systemische therapie nodig is
4. Ongecontroleerde, bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot: aanhoudende of actieve infectie waarvoor antibiotica nodig zijn (uitzondering hierop is een korte (≤10 dagen) antibioticakuur die voltooid moet zijn voordat de behandeling wordt gestart), symptomatisch congestief hartfalen, instabiele angina pectoris of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zoals bepaald door de onderzoeker zouden beperken.
5. Interstitiële longziekte (bijv. idiopathische longfibrose, organiserende pneumonie) of actieve, niet-infectieuze pneumonitis waarvoor immuunonderdrukkende doses glucocorticoïden nodig zijn om te helpen bij de behandeling. Een voorgeschiedenis van stralingspneumonitis in het stralingsveld is toegestaan, zolang de pneumonitis ≥6 maanden vóór de onderzoeksbehandeling is verdwenen.

6. Ontvangst van een levend vaccin binnen 30 dagen na de geplande start van de onderzoeksmedicatie.

   Let op: Als een patiënt van plan is vóór aanvang van het onderzoeksgeneesmiddel een COVID-19-vaccin te krijgen, moet deelname aan het onderzoek ten minste vier weken na een eventuele COVID-19-vaccinatie worden uitgesteld. Tijdens de neoadjuvante behandelingsperiode wordt aanbevolen om een ​​eventuele COVID-19-vaccinatie of een andere vaccinatie uit te stellen totdat patiënten een radicale longoperatie hebben ondergaan. Een vaccindosis mag niet minder dan 48 uur (idealiter ten minste één week) vóór of na de dosering van het onderzoeksgeneesmiddel worden toegediend.

7. Voorafgaande allogene stamceltransplantatie of solide orgaantransplantatie.
8. Bekend HIV, actieve hepatitis B of C.
9. Vrouwelijke patiënten die zwanger zijn of borstvoeding geven.

10. Seksueel actieve mannen en WOCBP die niet bereid zijn zeer effectieve anticonceptie toe te passen vóór de initiële dosis/start van de eerste behandeling, tijdens het onderzoek en gedurende ten minste 6 maanden na de laatste dosis. Zeer effectieve anticonceptiemaatregelen zijn onder meer:

    1. stabiel gebruik van gecombineerde (oestrogeen- en progestageenbevattende) hormonale anticonceptie (oraal, intravaginaal, transdermaal) of hormonale anticonceptie met alleen progestageen (oraal, injecteerbaar, implanteerbaar) geassocieerd met remming van de ovulatie gestart 2 of meer menstruatiecycli vóór de screening
    2. Spiraaltje; IUS
    3. bilaterale afbinden van de eileiders (occlusie)
    4. partner die een vasectomie heeft ondergaan (op voorwaarde dat de mannelijke partner die een vasectomie heeft ondergaan de enige seksuele partner is van de WOCBP-studiepatiënt en dat de partner die een vasectomie heeft ondergaan een medische beoordeling heeft gekregen van het chirurgische succes van de ingreep); en of

    5. seksuele onthouding

       • Seksuele onthouding wordt alleen als een zeer effectieve methode beschouwd als deze wordt gedefinieerd als het zich onthouden van heteroseksuele gemeenschap gedurende de gehele periode van risico die verband houdt met de onderzoeksbehandelingen. De betrouwbaarheid van seksuele onthouding moet worden beoordeeld in relatie tot de duur van de klinische proef en de geprefereerde en gebruikelijke levensstijl van de proefpersoon.
       • Periodieke onthouding (kalender-, symptothermale, post-ovulatiemethoden), ontwenningsverschijnselen (coïtus interruptus), alleen zaaddodende middelen en LAM zijn geen acceptabele anticonceptiemethoden. Vrouwencondoom en mannencondoom mogen niet samen worden gebruikt.
       • Seksueel actieve mannen en hun partners moeten zeer effectieve anticonceptie gebruiken, zoals hierboven beschreven. Anticonceptie is niet vereist voor mannen met gedocumenteerde vasectomie en voor vrouwen die postmenopauzaal zijn of met gedocumenteerde permanente sterilisatie.
11. Adjuvante hormoontherapie bij borstkanker of andere hormoongevoelige vormen van kanker met langdurige remissie is toegestaan.