Předoperační radioimunoterapie versus chemoimunoterapie u NSCLC

Kritéria zahrnutí:

1. Pacienti s histologicky nebo cytologicky prokázaným klinickým stadiem IB, II a III(N2) NSCLC (podle AJCC verze 8) způsobilí k chirurgické resekci s kurativním záměrem. Pacienti se 2 synchronními NSCLC jsou povoleni.
2. Měřitelné onemocnění, jak je definováno v RECIST v1.1.
3. Známá exprese PD-L1.
4. Žádné známé mutace EGFR nebo fúze ALK.
5. Písemný informovaný souhlas a HIPAA získaný od subjektu před provedením jakýchkoli postupů souvisejících s protokolem.
6. Věk > 18 let v době vstupu do studia.
7. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1.
8. Žádná předchozí léčba rakoviny plic

9. Přiměřená funkce orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

   • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1,5 x10(3)/ul
   • Krevní destičky ≥75 x10(3)/ul
   • Hemoglobin ≥9 g/dl
   • Sérový kreatinin ≤ 1,5 násobek horní hranice normálu (ULN) NEBO vypočtené CrCl ≥ 50 ml/min (s použitím Cockcroft-Gaultova vzorce).
   • Celkový bilirubin v séru ≤ 1,5 x ULN, s výjimkou pacientů s klinicky dokumentovaným Gilbertovým syndromem, kde je povoleno ≤ 3 x ULN
   • Aspartátaminotransferáza (AST)/alaninaminotransferáza (ALT) ≤3 X ULN

10. WOCBP* musí mít při screeningu negativní sérum (beta-hCG).

    1. *WOCBP jsou definovány jako ženy, které jsou plodné po menarche až do postmenopauzy, pokud nejsou trvale sterilní. Mezi metody trvalé sterilizace patří hysterektomie, bilaterální salpingektomie a bilaterální ooforektomie.

       - Postmenopauzální stav je definován jako žádná menstruace po dobu 12 měsíců bez alternativní lékařské příčiny. Vysoká hladina FSH v postmenopauzálním rozmezí může být použita k potvrzení postmenopauzálního stavu u žen, které neužívají hormonální antikoncepci nebo hormonální substituční terapii. Při absenci 12 měsíců amenorey však jedno měření FSH nestačí ke stanovení výskytu postmenopauzálního stavu. Výše uvedené definice jsou v souladu s pokyny CTFG. Těhotenské testy a antikoncepce nejsou vyžadovány u žen po menopauze nebo s prokázanou trvalou sterilizací.

    2. Muži ve studii s partnery WOCBP jsou povinni používat kondomy, pokud nejsou vazektomizováni nebo praktikují sexuální abstinenci.
    3. Partner po vasektomii nebo pacient ve studii s vasektomií musí podstoupit lékařské posouzení chirurgického úspěchu.
    4. Periodická abstinence (kalendářní, symptotermální, postovulační metody), vysazení (coitus interruptus), pouze spermicidy a LAM nejsou přijatelné metody antikoncepce. Ženský a mužský kondom by se neměly používat společně.
11. WOCBP musí souhlasit s nedarováním vajíček (vajíček, oocytů) pro účely asistované reprodukce během celého pokusu a do 6 měsíců po posledním ošetření.
12. Všichni muži musí souhlasit s tím, že nebudou darovat sperma během studie a po dobu 6 měsíců po podání poslední terapeutické dávky.

Kritéria vyloučení:

1. Anamnéza jiné primární malignity kromě:

   • Malignita léčená s kurativním záměrem a bez známého aktivního onemocnění ≥ 2 roky před první dávkou studovaného léku a s nízkým potenciálním rizikem recidivy.
   • Adekvátně léčená nemelanomová rakovina kůže nebo lentigo maligna bez známek onemocnění.
   • Adekvátně léčený karcinom in situ bez známek onemocnění, např. rakovina děložního čípku in situ, in situ rakovina močového měchýře, léčená lokalizovaná rakovina prostaty a duktální karcinom in situ.
   • Indolentní hematologické malignity
2. Současné nebo předchozí užívání imunosupresivní medikace během 14 dnů před první dávkou cemiplimabu, s výjimkou intranazálních, inhalačních, topických steroidů nebo lokálních injekcí steroidů (např. intraartikulární injekce), kortikosteroidů nebo systémových kortikosteroidů ve fyziologických dávkách, které nemají překročit 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentního kortikosteroidu a steroidy jako premedikace pro reakce z přecitlivělosti (např. premedikace na CT vyšetření).

3. Aktivní nebo dříve zdokumentované autoimunitní nebo zánětlivé poruchy (včetně zánětlivého onemocnění střev [např. kolitida nebo Crohnova choroba, systémový lupus erythematodes, syndrom sarkoidózy nebo Wegenerův syndrom [granulomatóza s polyangiitidou, Gravesova choroba, revmatoidní artritida, hypofyzitida, uveitida atd.]). Žádná aktivní divertikulitida během předchozích 3 měsíců. Následující výjimky z tohoto kritéria:

   • Pacienti s vitiligem nebo alopecií
   • Pacienti s hypotyreózou (např. po Hashimotově syndromu) stabilní na hormonální substituci
   • Jakékoli chronické kožní onemocnění, které nevyžaduje systémovou léčbu
4. Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na: probíhající nebo aktivní infekce vyžadující antibiotika (výjimkou je krátký (≤ 10 dní) cyklus antibiotik, který je třeba dokončit před zahájením léčby), symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris nebo psychiatrická nemoc/sociální situace, které by omezovaly soulad s požadavky studie stanovenými zkoušejícím.
5. Intersticiální plicní onemocnění (např. idiopatická plicní fibróza, organizující se pneumonie) nebo aktivní neinfekční pneumonitida vyžadující k léčbě imunosupresivní dávky glukokortikoidů. Anamnéza radiační pneumonitidy v radiačním poli je povolena, pokud pneumonitida vymizí ≥ 6 měsíců před léčbou ve studii.

6. Příjem živé vakcíny do 30 dnů od plánovaného zahájení studijní medikace.

   Poznámka: Pokud má pacient v úmyslu dostat vakcínu proti COVID-19 před zahájením podávání studovaného léku, účast ve studii by měla být odložena nejméně o 4 týdny po jakékoli vakcinaci proti COVID-19. Během období neoadjuvantní léčby se doporučuje odložit jakékoli očkování proti COVID-19 nebo jakékoli jiné očkování, dokud pacienti nepodstoupí radikální operaci plic. Dávka vakcíny by neměla být podána méně než 48 hodin (ideálně alespoň jeden týden) před nebo po dávce studovaného léku.

7. Předchozí alogenní transplantace kmenových buněk nebo transplantace pevných orgánů.
8. Známý HIV, aktivní hepatitida B nebo C.
9. Pacientky, které jsou těhotné nebo kojí.

10. Sexuálně aktivní muži a WOCBP, kteří nejsou ochotni používat vysoce účinnou antikoncepci před počáteční dávkou/zahájením první léčby, během studie a po dobu nejméně 6 měsíců po poslední dávce. Mezi vysoce účinná antikoncepční opatření patří:

    1. stabilní užívání kombinované (estrogen a gestagen) hormonální antikoncepce (perorální, intravaginální, transdermální) nebo pouze gestagenní hormonální antikoncepce (perorální, injekční, implantabilní) spojené s inhibicí ovulace zahájené 2 nebo více menstruačních cyklů před screeningem
    2. IUD; IUS
    3. bilaterální tubární podvázání (okluze)
    4. partner po vasektomii (za předpokladu, že muž po vasektomii je jediným sexuálním partnerem pacienta ze studie WOCBP a že partner po vasektomii získal lékařské posouzení úspěšnosti chirurgického zákroku); a nebo

    5. sexuální abstinence

       • Sexuální abstinence je považována za vysoce účinnou metodu pouze tehdy, je-li definována jako zdržení se heterosexuálního styku po celou dobu rizika spojeného se studovanou léčbou. Spolehlivost sexuální abstinence je třeba hodnotit ve vztahu k délce klinické studie a preferovanému a obvyklému životnímu stylu subjektu.
       • Periodická abstinence (kalendářní, symptotermální, postovulační metody), vysazení (coitus interruptus), pouze spermicidy a LAM nejsou přijatelné metody antikoncepce. Ženský a mužský kondom by se neměly používat společně.
       • Sexuálně aktivní muži a jejich partnerky musí používat vysoce účinnou antikoncepci, jak je popsáno výše. Antikoncepce není vyžadována u mužů s dokumentovanou vazektomií a u žen po menopauze nebo s prokázanou trvalou sterilizací.
11. Adjuvantní hormonální terapie používaná u rakoviny prsu nebo jiných hormonálně citlivých rakovin v dlouhodobé remisi je povolena.