Telpegfilgrastim versus filgrastim voor secundaire preventie van door chemotherapie geïnduceerde neutropenie bij pediatrische vaste tumoren

This multicenter, randomized, open-label, controlled clinical trial evaluates the efficacy and safety of Telpegfilgrastim, a novel 40kD Y-branched PEGylated recombinant human granulocyte colony-stimulating factor (PEG-rhG-CSF), compared to Filgrastim (short-acting rhG-CSF) in preventing chemotherapy-induced neutropenia (CIN) among pediatric and Adolescente patiënten (6-24 jaar oud) met kwaadaardige solide tumoren die chemotherapie met hoge intensiteit ontvangen. De studie gebruikt een tweefasen adaptief ontwerp: fase 1 omvat 20 deelnemers (15 in de Telpegfilgrastim-arm, 5 in de Filgrastim-arm) om voorlopige farmacokinetiek (PK) en veiligheid te beoordelen, inclusief medicijnhelft (71,7 ± 23 uur voor telepilgastim versus 3,5-4 uur voor Filgrast. Fase 2. De volledige proef schrijft 132 deelnemers gerandomiseerd 3: 1 (99 versus 33), gestratificeerd door leeftijdsubgroepen (6-12, 13-18, 19-24 jaar) om rekening te houden met ontwikkelingsvariaties in het medicijnmetabolisme. Telpegfilgrastim wordt toegediend als een enkele subcutane injectie (33 μg/kg, max 2 mg) 24 uur na de chemotherapie, die zijn langdurige activiteit van Y-vormige PEGylatie gebruikt, terwijl filgrastim dagelijkse injecties vereist (5 μg/kg/dag) tot absolute neutrophil count (ANC) herstelt naar ≥ 10.0 x 10/l. Gelijktijdig gebruik van andere myelostimulerende middelen (bijv. GM-CSF, trilaciclib) is verboden om behandelingseffecten te isoleren.

Neutrofiele monitoring omvat ANC-metingen bij aanvang en dagen 7, 9, 11, 13, 15 en 21 (± 1 dag) post-chemotherapie met behulp van gestandaardiseerde hematologieanalysatoren. Febriele neutropenie (FN) is strikt gedefinieerd als ANC <0,5 x 10⁹/L (graad 4) of ANC 0,5- <1,0 × 10⁹/l (Grade 3) met verwachte achteruitgang tot <0,5 x 10⁹/L binnen 48 uur, vergezeld van axillaire temperatuur ≥37,7 ° C opgelopen gedurende ≥1 uur. Botpijn, een belangrijke veiligheidsfocus, wordt beoordeeld met behulp van leeftijdsspecifieke hulpmiddelen: de FLACC-schaal (gezicht, benen, activiteit, huil, consoleerbaarheid; 0-10) voor kinderen <8 jaar en de Wong-Baker wordt geconfronteerd met pijnstilleringsschaal (0-10) voor oudere deelnemers. Verkennende analyses evalueren het botmetabolisme door serieel serum osteocalcine (osteoblastactiviteit marker) en rankl/OPG -verhouding (osteoclastregulatie) metingen bij aanvang, dag 7 en dag 21, met optionele beenmergaspiraten om hematopoëtische stam/progenitische cel (HSPC) mobilisatie -efficiëntie te beoordelen.

Gegevensbeheer maakt gebruik van een gevalideerd elektronisch gegevensverzameling (EDC) -systeem met realtime invoer en geautomatiseerde query's voor afwijkingen, aangevuld met brongegevensverificatie (SDV) voor ≥20% van de gevallen, die prioriteit geven aan primaire eindpunten en ernstige bijwerkingen (SAE's). De steekproefgrootte (132 deelnemers) wordt berekend op basis van eerdere pediatrische FN-incidentiepercentages (45% PEG-RHG-CSF versus 75% RHG-CSF), met α = 0,05, 80% vermogen en 20% slijtage. Statistische analyses maken gebruik van de volledige analyseset (FAS, intent-to-treat) en per-protocol set (PPS), met behulp van ANOVA of niet-parametrische tests voor continue variabelen (bijv. ANC-hersteltijd) en chi-vierkante/vissers exacte tests voor categorische uitkomsten (bijv. Fn Incidence), aangepast voor leeftijd, tumotherapie en chemotherapie. Veiligheidsanalyses omvatten alle deelnemers die een ≥1 dosis ontvangen (veiligheidsset), met SAE's gerapporteerd volgens ICH-GCP en China NMPA-richtlijnen, gecontroleerd door een onafhankelijke data safety monitoring board (DSMB).

Ethische naleving wordt gewaarborgd door institutionele beoordelingsraad (IRB) goedkeuringen in alle 16 deelnemende centra, waarbij de nadruk wordt gelegd op geïnformeerde toestemming/instemming voor adolescenten, geanonimiseerde biologische steekproefopslag (≤5 jaar na het proces) en vrijwillige intrekkingsrechten. De innovatie van de proef ligt in zijn focus op pediatrische PK/PD-profilering, het aanpakken van snellere drugsklaring bij kinderen en het evalueren van langdurige skeletveiligheid via botmetabolisme biomarkers-critisch voor groeiende populaties. Door de volgende generatie PEG-RHG-CSF te vergelijken met conventionele RHG-CSF, heeft deze studie als doel de wereldwijde richtlijnen voor ondersteunende zorg te verfijnen voor pediatrische oncologie, evenwicht tussen werkzaamheid en veiligheid in chemotherapie-instellingen met hoge intensiteit.