Een fase II, multicenter, gerandomiseerd, gecontroleerd klinisch onderzoek naar de werkzaamheid en veiligheid van Sintilimab plus SOX versus SOX alleen als adjuvante therapie voor PD-L1-positief, stadium pN3 maagkanker (ARTEMIS-GC3)

Inclusiecriteria:

• Onderteken een schriftelijk geïnformeerde toestemmingsverklaring vóór de start van enige studiegerelateerde procedures.
• Leeftijd tussen 18 en 75 jaar.
• Radicale resectie ondergaan hebben met D2 of uitgebreidere lymfeklierdissectie en R0-resectiestatus bereikt hebben.
• Geen eerdere systemische antitumorbehandeling (d.w.z. neoadjuvante therapie) vóór de operatie.
• Histopathologisch bevestigd maagadenocarcinoom.
• Pathologisch stadium geclassificeerd als TxN3M0 volgens de 8e editie van de AJCC Cancer Staging Manual.
• PD-L1 Combined Positive Score (CPS) ≥ 1.
• Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status (ECOG PS) van 0 of 1.
• Verwachte overlevingstijd ≥ 6 maanden.
• Voldoende orgaanfunctie, waarbij proefpersonen voldoen aan de volgende laboratoriumcriteria vóór inclusie:

Absolute neutrofielentelling (ANC) ≥ 1,5×10⁹/L zonder gebruik van granulocyt-koloniestimulerende factor (G-CSF) in de afgelopen 14 dagen.

Bloedplaatjestelling ≥ 100×10⁹/L zonder bloedtransfusie in de afgelopen 14 dagen. Hemoglobine > 9 g/dL zonder bloedtransfusie of gebruik van erytropoëtine in de afgelopen 14 dagen.

Totaal bilirubine ≤ 1,5×Bovengrens Normaal (BGN); proefpersonen met totaal bilirubine > 1,5×BGN maar direct bilirubine ≤ BGN komen ook in aanmerking.

Aspartaataminotransferase (AST) en Alanineaminotransferase (ALT) ≤ 2,5×BGN. Serumcreatinine ≤ 1,5×BGN en creatinineklaring (berekend met de Cockcroft-Gault-formule) ≥ 60 mL/min.

Voldoende stollingsfunctie, gedefinieerd als International Normalized Ratio (INR) of Protrombinetijd (PT) ≤ 1,5×BGN.

Normale schildklierfunctie, gedefinieerd als Thyroid-Stimulating Hormone (TSH) binnen het normale bereik. Proefpersonen met basale TSH buiten het normale bereik komen in aanmerking als totaal T3 (of vrij T3, FT3) en vrij T4 (FT4) binnen het normale bereik zijn.

Myocardenzymprofiel binnen het normale bereik (proefpersonen met geïsoleerde laboratoriumafwijkingen die door de onderzoeker klinisch niet-significant worden geacht, komen ook in aanmerking).

• Voor vrouwelijke proefpersonen in de vruchtbare leeftijd moet een negatieve urine- of serumzwangerschapstest worden verkregen binnen 3 dagen vóór de eerste toediening van het studiegeneesmiddel (Cyclus 1, Dag 1). Een bloedzwangerschapstest is vereist als het resultaat van de urinezwangerschapstest niet eenduidig is. Niet-vruchtbaar potentieel wordt gedefinieerd als postmenopauzaal gedurende ten minste 1 jaar, of ondergaan hebben van chirurgische sterilisatie of hysterectomie.
• Alle proefpersonen (mannelijk en vrouwelijk) met risico op conceptie moeten anticonceptiemethoden gebruiken met een jaarlijks falingspercentage van minder dan 1% gedurende de behandelingsperiode en tot 120 dagen na de laatste toediening van het studiegeneesmiddel (of 180 dagen na de laatste toediening van chemotherapiegeneesmiddelen).

Exclusiecriteria:

• Pathologisch bevestigd als plaveiselcelcarcinoom, adenosquameus carcinoom, niet-gedifferentieerd carcinoom, neuro-endocriene tumor of gastro-intestinal stroma tumor (gemengd carcinoom met adenocarcinoomcomponent > 80% komt in aanmerking voor inclusie).
• Diagnose van kwaadaardige ziekten anders dan maagkanker binnen 5 jaar vóór de eerste dosisadministratie (uitgezonderd radicaal behandeld basaalcelcarcinoom van de huid, cutaan plaveiselcelcarcinoom, gedifferentieerd schildkliercarcinoom en/of radicaal gereseceerd carcinoma in situ).
• Momenteel deelnemend aan therapeutisch klinisch onderzoek, of andere studiegeneesmiddelen hebben ontvangen binnen 4 weken vóór de eerste dosisadministratie.
• Eerdere ontvangst van de volgende therapieën: anti-PD-1, anti-PD-L1, of geneesmiddelen gericht op andere stimulerende of co-remmende T-celreceptoren (inclusief maar niet beperkt tot CTLA-4, OX-40, CD137, etc.).
• Ontvangst van Chinese patentgeneesmiddelen met antitumorindicaties of geneesmiddelen met immunomodulerende effecten (inclusief thymosine, interferon, interleukine, uitgezonderd lokaal gebruik voor controle van pleuravocht) via systemische behandeling binnen 2 weken vóór de eerste dosisadministratie.
• Geschiedenis van actieve auto-immuunziekten die systemische behandeling vereisten (bijv. ziekte-modificerende geneesmiddelen, glucocorticoïden of immunosuppressiva) binnen 2 jaar vóór de eerste dosisadministratie. Vervangingstherapieën (bijv. thyroxine, insuline of fysiologische glucocorticoïden voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie) worden niet beschouwd als systemische behandeling.
• Ontvangst van systemische glucocorticoïdtherapie (uitgezonderd nasale, geïnhaleerde of andere vormen van lokale glucocorticoïden) of enige andere vorm van immunosuppressieve therapie binnen 7 dagen vóór de eerste dosisadministratie van de studie; Opmerking: - - Gebruik van fysiologische doses glucocorticoïden (≤ 10 mg/dag prednison of equivalente geneesmiddelen) is toegestaan.
• Bekende geschiedenis van allogene orgaantransplantatie (uitgezonderd hoornvliestransplantatie) of allogene hematopoëtische stamceltransplantatie.
• Bekende geschiedenis van allergie voor geneesmiddelen gebruikt in deze studie.
• Niet volledig hersteld van toxiciteit en/of complicaties veroorzaakt door enige interventie vóór de start van de behandeling (d.w.z. ≤ Graad 1 of terugkeer naar baseline, uitgezonderd vermoeidheid of alopecia).
• Bekende geschiedenis van humane immunodeficiëntievirus (HIV) infectie (d.w.z. positieve HIV 1/2 antilichamen).
• Ongetreden actieve hepatitis B (gedefinieerd als positieve HBsAg met HBV-DNA-kopieaantal boven de bovengrens van de normale waarde van het laboratorium in het onderzoekscentrum); Opmerking: Hepatitis B-proefpersonen die voldoen aan de volgende criteria komen ook in aanmerking: HBV-virale belasting < 1000 kopieën/ml (200 IE/ml) vóór de eerste dosisadministratie, en proefpersonen moeten anti-HBV-behandeling ontvangen gedurende de gehele studie-chemotherapieperiode om virusreactivatie te voorkomen. Voor proefpersonen met anti-HBc (+), HBsAg (-), anti-HBs (-), en negatieve HBV-virale belasting is profylactische anti-HBV-behandeling niet vereist, maar nauwlettende monitoring van virusreactivatie is noodzakelijk.
• Proefpersonen met actieve HCV-infectie (positieve HCV-antilichamen en HCV-RNA-niveau boven de ondergrens van detectie).
• Ontvangst van levende vaccins binnen 30 dagen vóór de eerste dosisadministratie (Cyclus 1, Dag 1); Opmerking: Ontvangst van geïnactiveerde griepvaccins via injectie binnen 30 dagen vóór de eerste dosisadministratie is toegestaan, maar intranasale verzwakte levende griepvaccins zijn niet toegestaan.
• Zwangere of zogende vrouwen.
• Aanwezigheid van enige ernstige of ongecontroleerde systemische ziekten, zoals:

Significante en slecht gecontroleerde abnormaliteiten in ritme, geleiding of morfologie op rustelektrocardiogram, zoals compleet linker bundeltakblok, tweedegraads of hoger atrioventriculair blok, ventriculaire aritmie of atriumfibrilleren.

Onstabiele angina pectoris, congestief hartfalen of chronisch hartfalen met New York Heart Association (NYHA) classificatie ≥ Graad 2.

Enige arteriële trombose, embolie of ischemie (bijv. myocardinfarct, onstabiele angina pectoris, cerebrovasculair accident of voorbijgaande ischemische aanval) binnen 6 maanden vóór inclusie.

Slecht gecontroleerde bloeddruk (systolische bloeddruk > 140 mmHg en diastolische bloeddruk > 90 mmHg ondanks medicatie).

Geschiedenis van niet-infectieuze pneumonie die glucocorticoïdbehandeling vereiste binnen 1 jaar vóór de eerste dosisadministratie, of huidige klinisch actieve interstitiële longziekte.

Actieve tuberculose. Aanwezigheid van actieve of ongecontroleerde infectie die systemische behandeling vereist. Aanwezigheid van klinisch actieve diverticulitis, abces in de buik of gastro-intestinale obstructie.

Leverziekten zoals cirrose, gedecompenseerde leverziekte en acute of chronische actieve hepatitis.

Slecht gecontroleerde diabetes mellitus (nuchtere bloedglucose (FBG) > 10 mmol/L). Urineanalyse die urine-eiwit ≥ ++ aangeeft, en bevestigd 24-uurs urine-eiwit > 1,0 g.

Patiënten met psychische stoornissen die niet in staat zijn om mee te werken aan behandeling.

- Aanwezigheid van medische geschiedenis, bewijs van ziekte, behandeling of abnormale laboratoriumtestresultaten die de studieresultaten kunnen verstoren, de proefpersoon kunnen beletten de studie te voltooien, of andere omstandigheden die door de onderzoeker ongeschikt voor inclusie worden geacht, of andere potentiële risico's die door de onderzoeker ongeschikt voor deelname aan deze studie worden geacht.