Um Estudo Clínico de Fase II, Multicêntrico, Randomizado e Controlado Comparando a Eficácia e Segurança de Sintilimab mais SOX versus SOX em Monoterapia como Terapia Adjuvante para Cancro Gástrico PD-L1-Positivo, Estadio pN3 (ARTEMIS-GC3)

Critérios de Inclusão:

• Assinar o formulário de consentimento informado por escrito antes do início de quaisquer procedimentos relacionados com o estudo.
• Idade entre 18 e 75 anos.
• Ter sido submetido a ressecção radical com dissecção linfonodal D2 ou mais ampla e ter alcançado estado de ressecção R0.
• Nenhum tratamento sistêmico anti-tumoral prévio (ou seja, terapia neoadjuvante) antes da cirurgia.
• Adenocarcinoma gástrico confirmado histopatologicamente.
• Estádio patológico classificado como TxN3M0 de acordo com a 8ª edição do Manual de Estadiamento do Cancro da AJCC.
• Pontuação Positiva Combinada (CPS) de PD-L1 ≥ 1.
• Estado de Performance do Grupo Cooperativo de Oncologia do Leste (ECOG PS) de 0 ou 1.
• Tempo de sobrevivência esperado ≥ 6 meses.
• Função orgânica adequada, com os sujeitos a cumprirem os seguintes critérios laboratoriais antes da inscrição:

Contagem Absoluta de Neutrófilos (ANC) ≥ 1,5×10⁹/L sem uso de fator estimulante de colónias de granulócitos (G-CSF) nos últimos 14 dias.

Contagem de plaquetas ≥ 100×10⁹/L sem transfusão de sangue nos últimos 14 dias. Hemoglobina > 9 g/dL sem transfusão de sangue ou uso de eritropoietina nos últimos 14 dias.

Bilirrubina total ≤ 1,5×Limite Superior do Normal (ULN); sujeitos com bilirrubina total > 1,5×ULN mas bilirrubina direta ≤ ULN também são elegíveis.

Aspartato Aminotransferase (AST) e Alanina Aminotransferase (ALT) ≤ 2,5×ULN. Creatinina sérica ≤ 1,5×ULN e depuração de creatinina (calculada usando a fórmula de Cockcroft-Gault) ≥ 60 mL/min.

Função de coagulação adequada, definida como Razão Normalizada Internacional (INR) ou Tempo de Protrombina (PT) ≤ 1,5×ULN.

Função tiroideia normal, definida como Hormona Estimulante da Tiroide (TSH) dentro do intervalo normal. Sujeitos com TSH basal fora do intervalo normal são elegíveis se T3 total (ou T3 livre, FT3) e T4 livre (FT4) estiverem dentro do intervalo normal.

Perfil de enzimas miocárdicas dentro do intervalo normal (sujeitos com anormalidades laboratoriais isoladas consideradas clinicamente insignificantes pelo investigador também são elegíveis).

• Para sujeitos do sexo feminino com potencial de procriação, um teste de gravidez de urina ou soro negativo deve ser obtido dentro de 3 dias antes da primeira administração do fármaco do estudo (Ciclo 1, Dia 1). É necessário um teste de gravidez sanguíneo se o resultado do teste de gravidez de urina for inconclusivo. Potencial de não procriação é definido como pós-menopausa há pelo menos 1 ano, ou ter sido submetido a esterilização cirúrgica ou histerectomia.
• Todos os sujeitos (masculinos e femininos) em risco de conceção devem usar métodos contracetivos com uma taxa de falha anual inferior a 1% durante todo o período de tratamento e até 120 dias após a última administração do fármaco do estudo (ou 180 dias após a última administração de fármacos de quimioterapia).

Critérios de Exclusão:

• Confirmado patologicamente como carcinoma de células escamosas, carcinoma adenoescamoso, carcinoma indiferenciado, tumor neuroendócrino, ou tumor do estroma gastrointestinal (carcinoma misto com componente de adenocarcinoma > 80% é elegível para inscrição).
• Diagnóstico de doenças malignas além do cancro gástrico dentro de 5 anos antes da primeira administração da dose (excluindo carcinoma basocelular da pele tratado radicalmente, carcinoma de células escamosas cutâneo, cancro da tiroide diferenciado, e/ou carcinoma in situ ressecado radicalmente).
• Atualmente a participar em investigação clínica terapêutica, ou ter recebido outros fármacos de estudo dentro de 4 semanas antes da primeira administração da dose.
• Receção prévia das seguintes terapias: anti-PD-1, anti-PD-L1, ou fármacos direcionados a outros recetores de células T estimulatórios ou coinibitórios (incluindo mas não limitado a CTLA-4, OX-40, CD137, etc.).
• Receção de medicamentos de patente chinesa com indicações anti-tumorais ou fármacos com efeitos imunomoduladores (incluindo timosina, interferão, interleucina, exceto para uso local para controlo de derrame pleural) via tratamento sistêmico dentro de 2 semanas antes da primeira administração da dose.
• História de doenças autoimunes ativas que requerem tratamento sistêmico (por exemplo, fármacos modificadores da doença, glicocorticoides, ou imunossupressores) dentro de 2 anos antes da primeira administração da dose. Terapias de substituição (por exemplo, tiroxina, insulina, ou glicocorticoides fisiológicos para insuficiência adrenal ou pituitária) não são consideradas tratamento sistêmico.
• Receção de terapia com glicocorticoides sistêmicos (excluindo glicocorticoides nasais, inalados, ou outras formas tópicas) ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora dentro de 7 dias antes da primeira administração da dose do estudo; Nota: - - O uso de doses fisiológicas de glicocorticoides (≤ 10 mg/dia de prednisona ou fármacos equivalentes) é permitido.
• História conhecida de transplante de órgãos alogénico (exceto transplante de córnea) ou transplante de células estaminais hematopoiéticas alogénico.
• História conhecida de alergia a fármacos usados neste estudo.
• Falha em recuperar totalmente da toxicidade e/ou complicações causadas por qualquer intervenção antes do início do tratamento (ou seja, ≤ Grau 1 ou regresso à linha de base, excluindo fadiga ou alopecia).
• História conhecida de infeção pelo vírus da imunodeficiência humana (VIH) (ou seja, anticorpos VIH 1/2 positivos).
• Hepatite B ativa não tratada (definida como HBsAg positivo com número de cópias de HBV-DNA a exceder o limite superior do valor normal do laboratório no centro de investigação); Nota: Sujeitos com hepatite B que cumpram os seguintes critérios também são elegíveis: carga viral de HBV < 1000 cópias/ml (200 UI/ml) antes da primeira administração da dose, e os sujeitos devem receber tratamento anti-HBV durante todo o período de quimioterapia do estudo para evitar reativação viral. Para sujeitos com anti-HBc (+), HBsAg (-), anti-HBs (-), e carga viral de HBV negativa, tratamento profilático anti-HBV não é necessário, mas é necessária monitorização próxima da reativação viral.
• Sujeitos com infeção ativa por VHC (anticorpo VHC positivo e nível de VHC-RNA acima do limite inferior de deteção).
• Receção de vacinas vivas dentro de 30 dias antes da primeira administração da dose (Ciclo 1, Dia 1); Nota: Receção de vacinas de gripe inativadas via injeção dentro de 30 dias antes da primeira administração da dose é permitida, mas vacinas atenuadas vivas intranasais de gripe não são permitidas.
• Mulheres grávidas ou a amamentar.
• Presença de quaisquer doenças sistêmicas graves ou não controladas, tais como:

Anormalidades significativas e mal controladas no ritmo, condução, ou morfologia no eletrocardiograma de repouso, como bloqueio completo de ramo esquerdo, bloqueio atrioventricular de segundo grau ou superior, arritmia ventricular, ou fibrilação auricular.

Angina instável, insuficiência cardíaca congestiva, ou insuficiência cardíaca crónica com classificação da Associação Cardíaca de Nova Iorque (NYHA) ≥ Grau 2.

Qualquer trombose arterial, embolia, ou isquemia (por exemplo, enfarte do miocárdio, angina instável, acidente vascular cerebral, ou ataque isquémico transitório) dentro de 6 meses antes da inscrição.

Pressão arterial mal controlada (pressão arterial sistólica > 140 mmHg e pressão arterial diastólica > 90 mmHg apesar de medicação).

História de pneumonia não infecciosa que requereu tratamento com glicocorticoides dentro de 1 ano antes da primeira administração da dose, ou doença pulmonar intersticial clinicamente ativa atual.

Tuberculose pulmonar ativa. Presença de infeção ativa ou não controlada que requeira tratamento sistêmico. Presença de diverticulite clinicamente ativa, abcesso abdominal, ou obstrução gastrointestinal.

Doenças hepáticas como cirrose, doença hepática descompensada, e hepatite ativa aguda ou crónica.

Diabetes mellitus mal controlado (glicemia em jejum (GJ) > 10 mmol/L). Análise de urina indicando proteína na urina ≥ ++, e confirmada proteína de 24 horas na urina > 1,0 g.

Pacientes com perturbações mentais que são incapazes de cooperar com o tratamento.

- Presença de história médica, evidência de doença, tratamento, ou resultados de testes laboratoriais anormais que possam interferir com os resultados do estudo, impedir o sujeito de completar o estudo, ou outras circunstâncias consideradas inadequadas para inscrição pelo investigador, ou outros riscos potenciais considerados inadequados para participação neste estudo pelo investigador.