Фаза II, многоцентровое, рандомизированное, контролируемое клиническое исследование по сравнению эффективности и безопасности синтилимаба плюс SOX с SOX в качестве адъювантной терапии при PD-L1-положительном раке желудка стадии pN3 (ARTEMIS-GC3)

Критерии включения:

• Подписание письменной формы информированного согласия до начала любых процедур, связанных с исследованием.
• Возраст от 18 до 75 лет.
• Перенесли радикальную резекцию с лимфодиссекцией D2 или шире и достигли статуса R0 резекции.
• Отсутствие предшествующего системного противоопухолевого лечения (т.е. неоадъювантной терапии) до операции.
• Гистопатологически подтвержденная аденокарцинома желудка.
• Патологическая стадия классифицирована как TxN3M0 согласно 8-му изданию Руководства по стадированию рака AJCC.
• Комбинированный показатель позитивности PD-L1 (CPS) ≥ 1.
• Статус работоспособности по шкале Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG PS) 0 или 1.
• Ожидаемая продолжительность жизни ≥ 6 месяцев.
• Адекватная функция органов, при этом субъекты должны соответствовать следующим лабораторным критериям до включения:

Абсолютное количество нейтрофилов (ANC) ≥ 1,5×10⁹/л без использования гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (G-CSF) в течение последних 14 дней.

Количество тромбоцитов ≥ 100×10⁹/л без переливания крови в течение последних 14 дней. Гемоглобин > 9 г/дл без переливания крови или использования эритропоэтина в течение последних 14 дней.

Общий билирубин ≤ 1,5×верхней границы нормы (ВГН); субъекты с общим билирубином > 1,5×ВГН, но прямым билирубином ≤ ВГН, также подходят.

Аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤ 2,5×ВГН. Креатинин сыворотки ≤ 1,5×ВГН и клиренс креатинина (рассчитанный по формуле Кокрофта-Голта) ≥ 60 мл/мин.

Адекватная функция свертывания крови, определяемая как Международное нормализованное отношение (МНО) или Протромбиновое время (ПВ) ≤ 1,5×ВГН.

Нормальная функция щитовидной железы, определяемая как Тиреотропный гормон (ТТГ) в пределах нормы. Субъекты с исходным ТТГ вне нормального диапазона подходят, если общий Т3 (или свободный Т3, свТ3) и свободный Т4 (свТ4) находятся в пределах нормы.

Профиль миокардиальных ферментов в пределах нормы (субъекты с изолированными лабораторными отклонениями, признанными исследователем клинически незначимыми, также подходят).

• Для женщин детородного потенциала отрицательный тест на беременность в моче или сыворотке должен быть получен в течение 3 дней до первого введения исследуемого препарата (Цикл 1, День 1). Анализ крови на беременность требуется, если результат теста мочи на беременность неоднозначен. Не детородный потенциал определяется как постменопауза не менее 1 года, либо перенесенная хирургическая стерилизация или гистерэктомия.
• Все субъекты (мужчины и женщины) с риском зачатия должны использовать методы контрацепции с годовым коэффициентом неудач менее 1% на протяжении всего периода лечения и до 120 дней после последнего введения исследуемого препарата (или 180 дней после последнего введения химиотерапевтических препаратов).

Критерии исключения:

• Патологически подтвержденная плоскоклеточная карцинома, аденосквамозная карцинома, недифференцированная карцинома, нейроэндокринная опухоль или желудочно-кишечная стромальная опухоль (смешанная карцинома с компонентом аденокарциномы > 80% подходит для включения).
• Диагноз злокачественных заболеваний, кроме рака желудка, в течение 5 лет до первого введения дозы (исключая радикально пролеченную базальноклеточную карциному кожи, плоскоклеточный рак кожи, дифференцированный рак щитовидной железы и/или радикально удаленный рак in situ).
• В настоящее время участие в терапевтическом клиническом исследовании или получение других исследуемых препаратов в течение 4 недель до первого введения дозы.
• Предыдущее получение следующих терапий: анти-PD-1, анти-PD-L1 или препаратов, нацеленных на другие стимулирующие или ко-ингибирующие T-клеточные рецепторы (включая, но не ограничиваясь CTLA-4, OX-40, CD137 и т.д.).
• Получение китайских патентованных лекарств с противоопухолевыми показаниями или препаратов с иммуномодулирующим действием (включая тимозин, интерферон, интерлейкин, за исключением местного применения для контроля плеврального выпота) путем системного лечения в течение 2 недель до первого введения дозы.
• Анамнез активных аутоиммунных заболеваний, требующих системного лечения (например, болезнь-модифицирующих препаратов, глюкокортикоидов или иммунодепрессантов) в течение 2 лет до первого введения дозы. Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологические дозы глюкокортикоидов при недостаточности надпочечников или гипофиза) не считается системным лечением.
• Получение системной терапии глюкокортикоидами (за исключением назальных, ингаляционных или других форм местных глюкокортикоидов) или любой другой формы иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до первого введения исследуемого препарата; Примечание: - - Использование физиологических доз глюкокортикоидов (≤ 10 мг/день преднизона или эквивалентных препаратов) разрешено.
• Известный анамнез аллогенной трансплантации органов (кроме трансплантации роговицы) или аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.
• Известный анамнез аллергии на препараты, используемые в данном исследовании.
• Неполное восстановление от токсичности и/или осложнений, вызванных любым вмешательством до начала лечения (т.е. ≤ 1 степени или возврат к исходному уровню, исключая усталость или алопецию).
• Известный анамнез инфицирования вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) (т.е. положительные антитела ВИЧ 1/2).
• Нелеченный активный гепатит B (определяется как положительный HBsAg с количеством копий HBV-ДНК, превышающим верхний предел нормального значения лаборатории в исследовательском центре); Примечание: Субъекты с гепатитом B, соответствующие следующим критериям, также подходят: вирусная нагрузка HBV < 1000 копий/мл (200 МЕ/мл) до первого введения дозы, и субъекты должны получать противовирусное лечение против HBV в течение всего периода химиотерапии исследования, чтобы избежать реактивации вируса. Для субъектов с анти-HBc (+), HBsAg (-), анти-HBs (-) и отрицательной вирусной нагрузкой HBV профилактическое противовирусное лечение против HBV не требуется, но необходим тщательный мониторинг реактивации вируса.
• Субъекты с активной инфекцией HCV (положительные антитела к HCV и уровень HCV-РНК выше нижнего предела обнаружения).
• Получение живых вакцин в течение 30 дней до первого введения дозы (Цикл 1, День 1); Примечание: Получение инактивированных инъекционных вакцин против гриппа в течение 30 дней до первого введения дозы разрешено, но интраназальные аттенуированные живые вакцины против гриппа не разрешены.
• Беременные или кормящие женщины.
• Наличие любых тяжелых или неконтролируемых системных заболеваний, таких как:

Значительные и плохо контролируемые нарушения ритма, проводимости или морфологии на электрокардиограмме покоя, такие как полная блокада левой ножки пучка Гиса, атриовентрикулярная блокада второй степени или выше, желудочковая аритмия или фибрилляция предсердий.

Нестабильная стенокардия, застойная сердечная недостаточность или хроническая сердечная недостаточность с классификацией Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) ≥ 2 степени.

Любой артериальный тромбоз, эмболия или ишемия (например, инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, цереброваскулярный инсульт или транзиторная ишемическая атака) в течение 6 месяцев до включения.

Плохо контролируемое артериальное давление (систолическое > 140 мм рт. ст. и диастолическое > 90 мм рт. ст. несмотря на медикаментозную терапию).

Анамнез неинфекционной пневмонии, требующей лечения глюкокортикоидами, в течение 1 года до первого введения дозы, или текущее клинически активное интерстициальное заболевание легких.

Активный туберкулез легких. Наличие активной или неконтролируемой инфекции, требующей системного лечения. Наличие клинически активного дивертикулита, абсцесса брюшной полости или кишечной непроходимости.

Заболевания печени, такие как цирроз, декомпенсированная болезнь печени, острый или хронический активный гепатит.

Плохо контролируемый сахарный диабет (глюкоза плазмы натощак (ГПН) > 10 ммоль/л). Анализ мочи, указывающий на белок в моче ≥ ++, и подтвержденный суточный белок в моче > 1,0 г.

Пациенты с психическими расстройствами, которые не могут сотрудничать с лечением.

- Наличие анамнеза, признаков заболевания, лечения или аномальных результатов лабораторных тестов, которые могут повлиять на результаты исследования, препятствовать завершению исследования субъектом, или других обстоятельств, признанных исследователем неподходящими для включения, или других потенциальных рисков, признанных исследователем неподходящими для участия в данном исследовании.