Badanie kliniczne fazy II, wieloośrodkowe, randomizowane, kontrolowane porównujące skuteczność i bezpieczeństwo sintilimabu w skojarzeniu z SOX w porównaniu z samym SOX jako leczenie uzupełniające w PD-L1-dodatnim raku żołądka w stadium pN3 (ARTEMIS-GC3)

Kryteria włączenia:

• Podpisanie pisemnej świadomej zgody przed rozpoczęciem jakichkolwiek procedur związanych z badaniem.
• Wiek od 18 do 75 lat.
• Przeprowadzenie radykalnej resekcji z limfadenektomią D2 lub szerszą oraz osiągnięcie statusu resekcji R0.
• Brak wcześniejszego systemowego leczenia przeciwnowotworowego (tj. terapii neoadjuwantowej) przed operacją.
• Histopatologicznie potwierdzony gruczolakorak żołądka.
• Stopień zaawansowania patologicznego sklasyfikowany jako TxN3M0 według 8. wydania Podręcznika Stagingu Nowotworów AJCC.
• Połączony wynik pozytywny PD-L1 (CPS) ≥ 1.
• Status sprawności według Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) 0 lub 1.
• Oczekiwany czas przeżycia ≥ 6 miesięcy.
• Prawidłowa funkcja narządów, przy czym pacjenci spełniają następujące kryteria laboratoryjne przed rejestracją:

Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1,5×10⁹/L bez stosowania czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów (G-CSF) w ciągu ostatnich 14 dni.

Liczba płytek krwi ≥ 100×10⁹/L bez transfuzji krwi w ciągu ostatnich 14 dni. Hemoglobina > 9 g/dL bez transfuzji krwi lub stosowania erytropoetyny w ciągu ostatnich 14 dni.

Całkowita bilirubina ≤ 1,5×górnej granicy normy (ULN); pacjenci z całkowitą bilirubiną > 1,5×ULN, ale z bilirubiną bezpośrednią ≤ ULN również kwalifikują się.

Aspartaminotransferaza (AST) i alaninaminotransferaza (ALT) ≤ 2,5×ULN. Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5×ULN oraz klirens kreatyniny (obliczony za pomocą wzoru Cockcrofta-Gaulta) ≥ 60 ml/min.

Prawidłowa funkcja krzepnięcia, zdefiniowana jako międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) lub czas protrombinowy (PT) ≤ 1,5×ULN.

Prawidłowa funkcja tarczycy, zdefiniowana jako hormon tyreotropowy (TSH) w zakresie normy. Pacjenci z wyjściowym TSH poza zakresem normy kwalifikują się, jeśli całkowite T3 (lub wolne T3, FT3) i wolne T4 (FT4) mieszczą się w zakresie normy.

Profil enzymów mięśnia sercowego w zakresie normy (pacjenci z izolowanymi nieprawidłowościami laboratoryjnymi uznanymi przez badacza za klinicznie nieistotne również kwalifikują się).

• Dla kobiet w wieku rozrodczym, negatywny test ciążowy z moczu lub surowicy musi być uzyskany w ciągu 3 dni przed pierwszym podaniem leku badawczego (Cykl 1, Dzień 1). Test ciążowy z krwi jest wymagany, jeśli wynik testu ciążowego z moczu jest niejednoznaczny. Brak potencjału rozrodczego definiuje się jako okres pomenopauzalny trwający co najmniej 1 rok lub przebyte chirurgiczne sterylizację lub histerektomię.
• Wszyscy pacjenci (mężczyźni i kobiety) zagrożeni poczęciem muszą stosować metody antykoncepcyjne o rocznym wskaźniku niepowodzenia mniejszym niż 1% przez cały okres leczenia i do 120 dni po ostatnim podaniu leku badawczego (lub 180 dni po ostatnim podaniu leków chemioterapeutycznych).

Kryteria wykluczenia:

• Patologicznie potwierdzony rak płaskonabłonkowy, rak gruczołowo-płaskonabłonkowy, rak niezróżnicowany, guz neuroendokrynny lub podścieliskowy guz przewodu pokarmowego (rak mieszany z komponentem gruczolakoraka > 80% kwalifikuje się do rejestracji).
• Rozpoznanie chorób nowotworowych innych niż rak żołądka w ciągu 5 lat przed podaniem pierwszej dawki (z wyłączeniem radykalnie leczonego raka podstawnokomórkowego skóry, skórnego raka płaskonabłonkowego, zróżnicowanego raka tarczycy i/lub radykalnie wyciętego raka in situ).
• Aktualny udział w terapeutycznym badaniu klinicznym lub otrzymanie innych leków badawczych w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki.
• Wcześniejsze otrzymanie następujących terapii: anty-PD-1, anty-PD-L1 lub leków ukierunkowanych na inne stymulujące lub współhamujące receptory komórek T (w tym, ale nie ograniczając się do CTLA-4, OX-40, CD137 itp.).
• Otrzymanie chińskich leków patentowych o wskazaniach przeciwnowotworowych lub leków o działaniu immunomodulującym (w tym tymozyny, interferonu, interleukiny, z wyjątkiem miejscowego stosowania w celu kontroli wysięku opłucnowego) poprzez leczenie systemowe w ciągu 2 tygodni przed podaniem pierwszej dawki.
• Wywiad aktywnych chorób autoimmunologicznych wymagających leczenia systemowego (np. leków modyfikujących przebieg choroby, glikokortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych) w ciągu 2 lat przed podaniem pierwszej dawki. Terapie zastępcze (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczne glikokortykosteroidy w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki) nie są uważane za leczenie systemowe.
• Otrzymanie systemowej terapii glikokortykosteroidowej (z wyłączeniem donosowych, wziewnych lub innych form glikokortykosteroidów miejscowych) lub jakiejkolwiek innej formy terapii immunosupresyjnej w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki leku badawczego; Uwaga: - Dopuszcza się stosowanie fizjologicznych dawek glikokortykosteroidów (≤ 10 mg/dzień prednizonu lub równoważnych leków).
• Znany wywiad allogenicznego przeszczepu narządu (z wyjątkiem przeszczepu rogówki) lub allogenicznego przeszczepu komórek macierzystych krwi.
• Znany wywiad alergii na leki stosowane w tym badaniu.
• Niecałkowite ustąpienie toksyczności i/lub powikłań spowodowanych jakąkolwiek interwencją przed rozpoczęciem leczenia (tj. ≤ stopień 1 lub powrót do wartości wyjściowych, z wyłączeniem zmęczenia lub łysienia).
• Znany wywiad zakażenia ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV) (tj. dodatnie przeciwciała HIV 1/2).
• Nieleczone aktywne zapalenie wątroby typu B (zdefiniowane jako dodatnie HBsAg z liczbą kopii HBV-DNA przekraczającą górną granicę normy laboratorium w ośrodku badawczym); Uwaga: Pacjenci z zapaleniem wątroby typu B spełniający następujące kryteria również kwalifikują się: ładunek wirusowy HBV < 1000 kopii/ml (200 IU/ml) przed podaniem pierwszej dawki, a pacjenci powinni otrzymywać leczenie przeciw HBV przez cały okres chemioterapii w badaniu, aby uniknąć reaktywacji wirusa. Dla pacjentów z anty-HBc (+), HBsAg (-), anty-HBs (-) i ujemnym ładunkiem wirusowym HBV, profilaktyczne leczenie przeciw HBV nie jest wymagane, ale konieczny jest ścisły monitoring reaktywacji wirusa.
• Pacjenci z aktywnym zakażeniem HCV (dodatnie przeciwciało HCV i poziom HCV-RNA powyżej dolnej granicy wykrywalności).
• Otrzymanie żywych szczepionek w ciągu 30 dni przed podaniem pierwszej dawki (Cykl 1, Dzień 1); Uwaga: Dopuszcza się otrzymanie inaktywowanych szczepionek przeciw grypie w zastrzyku w ciągu 30 dni przed podaniem pierwszej dawki, ale nie dopuszcza się donosowych atenuowanych żywych szczepionek przeciw grypie.
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.
• Obecność jakichkolwiek ciężkich lub niekontrolowanych chorób ogólnoustrojowych, takich jak:

Znaczne i słabo kontrolowane nieprawidłowości rytmu, przewodzenia lub morfologii w spoczynkowym elektrokardiogramie, takie jak całkowity blok lewej odnogi pęczka Hisa, blok przedsionkowo-komorowy drugiego stopnia lub wyższego, arytmie komorowe lub migotanie przedsionków.

Niestabilna dławica piersiowa, zastoinowa niewydolność serca lub przewlekła niewydolność serca z klasyfikacją New York Heart Association (NYHA) ≥ stopień 2.

Jakakolwiek zakrzepica tętnicza, zatorowość lub niedokrwienie (np. zawał mięśnia sercowego, niestabilna dławica piersiowa, udar mózgu lub przemijający atak niedokrwienny) w ciągu 6 miesięcy przed rejestracją.

Słabo kontrolowane ciśnienie krwi (skurczowe ciśnienie krwi > 140 mmHg i rozkurczowe ciśnienie krwi > 90 mmHg pomimo leczenia).

Wywiad nieinfekcyjnego zapalenia płuc wymagającego leczenia glikokortykosteroidami w ciągu 1 roku przed podaniem pierwszej dawki lub obecna klinicznie aktywna śródmiąższowa choroba płuc.

Aktywna gruźlica płuc. Obecność aktywnego lub niekontrolowanego zakażenia wymagającego leczenia systemowego. Obecność klinicznie aktywnego zapalenia uchyłków, ropnia brzusznego lub niedrożności przewodu pokarmowego.

Choroby wątroby, takie jak marskość, niewydolność wątroby oraz ostre lub przewlekłe aktywne zapalenie wątroby.

Słabo kontrolowana cukrzyca (glikemia na czczo (FBG) > 10 mmol/L). Badanie moczu wskazujące na białkomocz ≥ ++ oraz potwierdzone 24-godzinne białko w moczu > 1,0 g.

Pacjenci z zaburzeniami psychicznymi, którzy nie są w stanie współpracować w leczeniu.

- Obecność wywiadu medycznego, dowodów choroby, leczenia lub nieprawidłowych wyników badań laboratoryjnych, które mogą zakłócać wyniki badania, uniemożliwiać pacjentowi ukończenie badania lub innych okoliczności uznanych przez badacza za nieodpowiednie do rejestracji, lub innych potencjalnych ryzyk uznanych przez badacza za nieodpowiednie do udziału w tym badaniu.