Un estudio clínico de fase II, multicéntrico, aleatorizado y controlado que compara la eficacia y seguridad de Sintilimab más SOX frente a SOX solo como terapia adyuvante para el cáncer gástrico PD-L1 positivo en estadio pN3 (ARTEMIS-GC3)

Criterios de inclusión:

• Firmar un formulario de consentimiento informado por escrito antes del inicio de cualquier procedimiento relacionado con el estudio.
• Edad entre 18 y 75 años.
• Haber sido sometido a resección radical con disección de ganglios linfáticos D2 o más amplia y haber logrado un estado de resección R0.
• Sin tratamiento sistémico previo contra el tumor (es decir, terapia neoadyuvante) antes de la cirugía.
• Adenocarcinoma gástrico confirmado histopatológicamente.
• Estadio patológico clasificado como TxN3M0 según la 8ª edición del Manual de Estadificación del Cáncer AJCC.
• Puntuación positiva combinada (CPS) de PD-L1 ≥ 1.
• Estado funcional del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG PS) de 0 o 1.
• Tiempo de supervivencia esperado ≥ 6 meses.
• Función orgánica adecuada, con sujetos que cumplan los siguientes criterios de laboratorio antes de la inscripción:

Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5×10⁹/L sin el uso de factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) en los últimos 14 días.

Recuento de plaquetas ≥ 100×10⁹/L sin transfusión de sangre en los últimos 14 días. Hemoglobina > 9 g/dL sin transfusión de sangre o uso de eritropoyetina en los últimos 14 días.

Bilirrubina total ≤ 1,5×Límite Superior de lo Normal (ULN); los sujetos con bilirrubina total > 1,5×ULN pero bilirrubina directa ≤ ULN también son elegibles.

Aspartato Aminotransferasa (AST) y Alanina Aminotransferasa (ALT) ≤ 2,5×ULN. Creatinina sérica ≤ 1,5×ULN y depuración de creatinina (calculada mediante la fórmula de Cockcroft-Gault) ≥ 60 mL/min.

Función de coagulación adecuada, definida como Relación Normalizada Internacional (INR) o Tiempo de Protrombina (PT) ≤ 1,5×ULN.

Función tiroidea normal, definida como Hormona Estimulante de la Tiroides (TSH) dentro del rango normal. Los sujetos con TSH basal fuera del rango normal son elegibles si la T3 total (o T3 libre, FT3) y la T4 libre (FT4) están dentro del rango normal.

Perfil de enzimas miocárdicas dentro del rango normal (los sujetos con anomalías aisladas de laboratorio consideradas clínicamente insignificantes por el investigador también son elegibles).

• Para las sujetos femeninas con potencial de embarazo, se debe obtener una prueba de embarazo en orina o suero negativa dentro de los 3 días anteriores a la primera administración del fármaco del estudio (Ciclo 1, Día 1). Se requiere una prueba de embarazo en sangre si el resultado de la prueba de embarazo en orina no es concluyente. El no potencial de embarazo se define como menopausia durante al menos 1 año, o haber sido sometida a esterilización quirúrgica o histerectomía.
• Todos los sujetos (hombres y mujeres) en riesgo de concepción deben usar métodos anticonceptivos con una tasa de fracaso anual inferior al 1% durante todo el período de tratamiento y hasta 120 días después de la última administración del fármaco del estudio (o 180 días después de la última administración de fármacos quimioterapéuticos).

Criterios de exclusión:

• Confirmado patológicamente como carcinoma de células escamosas, carcinoma adenoescamoso, carcinoma indiferenciado, tumor neuroendocrino o tumor del estroma gastrointestinal (el carcinoma mixto con componente de adenocarcinoma > 80% es elegible para inscripción).
• Diagnóstico de enfermedades malignas distintas del cáncer gástrico dentro de los 5 años anteriores a la primera administración de la dosis (excluyendo carcinoma basocelular de la piel tratado radicalmente, carcinoma de células escamosas cutáneo, cáncer diferenciado de tiroides y/o carcinoma in situ resecado radicalmente).
• Participación actual en investigación clínica terapéutica, o haber recibido otros fármacos de estudio dentro de las 4 semanas anteriores a la primera administración de la dosis.
• Recepción previa de las siguientes terapias: anti-PD-1, anti-PD-L1 o fármacos dirigidos a otros receptores de células T estimuladores o coinhibidores (incluyendo pero no limitado a CTLA-4, OX-40, CD137, etc.).
• Recepción de medicamentos patentados chinos con indicaciones antitumorales o fármacos con efectos inmunomoduladores (incluyendo timosina, interferón, interleucina, excepto para uso local para controlar derrame pleural) mediante tratamiento sistémico dentro de las 2 semanas anteriores a la primera administración de la dosis.
• Historia de enfermedades autoinmunes activas que requieren tratamiento sistémico (por ejemplo, fármacos modificadores de la enfermedad, glucocorticoides o inmunosupresores) dentro de los 2 años anteriores a la primera administración de la dosis. Las terapias de reemplazo (por ejemplo, tiroxina, insulina o glucocorticoides fisiológicos para insuficiencia suprarrenal o pituitaria) no se consideran tratamiento sistémico.
• Recepción de terapia con glucocorticoides sistémicos (excluyendo glucocorticoides nasales, inhalados u otras formas tópicas) o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días anteriores a la primera administración de la dosis del estudio; Nota: - Se permite el uso de dosis fisiológicas de glucocorticoides (≤ 10 mg/día de prednisona o fármacos equivalentes).
• Historia conocida de trasplante de órgano alogénico (excepto trasplante de córnea) o trasplante de células madre hematopoyéticas alogénico.
• Historia conocida de alergia a los fármacos utilizados en este estudio.
• Fallo en recuperarse completamente de la toxicidad y/o complicaciones causadas por cualquier intervención antes del inicio del tratamiento (es decir, ≤ Grado 1 o retorno a la línea base, excluyendo fatiga o alopecia).
• Historia conocida de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (es decir, anticuerpos VIH 1/2 positivos).
• Hepatitis B activa no tratada (definida como HBsAg positivo con número de copias de ADN-VHB que excede el límite superior del valor normal del laboratorio en el centro de investigación); Nota: Los sujetos con hepatitis B que cumplan los siguientes criterios también son elegibles: carga viral del VHB < 1000 copias/ml (200 UI/ml) antes de la primera administración de la dosis, y los sujetos deben recibir tratamiento anti-VHB durante todo el período de quimioterapia del estudio para evitar la reactivación viral. Para sujetos con anti-HBc (+), HBsAg (-), anti-HBs (-) y carga viral de VHB negativa, no se requiere tratamiento anti-VHB profiláctico, pero es necesario un seguimiento cercano de la reactivación viral.
• Sujetos con infección activa por VHC (anticuerpo contra VHC positivo y nivel de ARN-VHC por encima del límite inferior de detección).
• Recepción de vacunas vivas dentro de los 30 días anteriores a la primera administración de la dosis (Ciclo 1, Día 1); Nota: Se permite la recepción de vacunas contra la influenza inactivadas mediante inyección dentro de los 30 días anteriores a la primera administración de la dosis, pero no se permiten vacunas atenuadas vivas contra la influenza intranasales.
• Mujeres embarazadas o en período de lactancia.
• Presencia de cualquier enfermedad sistémica grave o no controlada, como:

Anomalías significativas y mal controladas en el ritmo, conducción o morfología en el electrocardiograma en reposo, como bloqueo completo de rama izquierda, bloqueo auriculoventricular de segundo grado o superior, arritmia ventricular o fibrilación auricular.

Angina de pecho inestable, insuficiencia cardíaca congestiva o insuficiencia cardíaca crónica con clasificación de la Asociación del Corazón de Nueva York (NYHA) ≥ Grado 2.

Cualquier trombosis arterial, embolia o isquemia (por ejemplo, infarto de miocardio, angina de pecho inestable, accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio) dentro de los 6 meses anteriores a la inscripción.

Presión arterial mal controlada (presión arterial sistólica > 140 mmHg y presión arterial diastólica > 90 mmHg a pesar de la medicación).

Historia de neumonía no infecciosa que requirió tratamiento con glucocorticoides dentro de 1 año antes de la primera administración de la dosis, o enfermedad pulmonar intersticial clínicamente activa actual.

Tuberculosis pulmonar activa. Presencia de infección activa o no controlada que requiera tratamiento sistémico. Presencia de diverticulitis clínicamente activa, absceso abdominal u obstrucción gastrointestinal.

Enfermedades hepáticas como cirrosis, enfermedad hepática descompensada y hepatitis activa aguda o crónica.

Diabetes mellitus mal controlada (glucosa en sangre en ayunas (GBA) > 10 mmol/L). Análisis de orina que indique proteína en orina ≥ ++, y confirmación de proteína en orina de 24 horas > 1,0 g.

Pacientes con trastornos mentales que no pueden cooperar con el tratamiento.

- Presencia de historial médico, evidencia de enfermedad, tratamiento o resultados anormales de pruebas de laboratorio que puedan interferir con los resultados del estudio, impedir que el sujeto complete el estudio, u otras circunstancias consideradas inadecuadas para la inscripción por el investigador, u otros riesgos potenciales considerados inadecuados para la participación en este estudio por el investigador.