Fáze II, multicentrická, randomizovaná, kontrolovaná klinická studie porovnávající účinnost a bezpečnost sintilimabu v kombinaci s SOX versus samotný SOX jako adjuvantní terapie u PD-L1-pozitivního, stádia pN3 karcinomu žaludku (ARTEMIS-GC3)

Kritéria pro zařazení:

• Před zahájením jakýchkoli postupů souvisejících se studií podepsat písemný informovaný souhlas.
• Věk mezi 18 a 75 lety.
• Podstoupili radikální resekci s D2 nebo širší disekcí lymfatických uzlin a dosáhli stavu R0 resekce.
• Žádná předchozí systémová protinádorová léčba (tj. neoadjuvantní terapie) před operací.
• Histopatologicky potvrzený adenokarcinom žaludku.
• Patologické stadium klasifikované jako TxN3M0 podle 8. vydání AJCC Cancer Staging Manual.
• PD-L1 Combined Positive Score (CPS) ≥ 1.
• Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status (ECOG PS) 0 nebo 1.
• Očekávaná doba přežití ≥ 6 měsíců.
• Dostatečná funkce orgánů, přičemž subjekty splňují před zařazením následující laboratorní kritéria:

Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5×10⁹/l bez použití granulocytového kolonie-stimulujícího faktoru (G-CSF) během posledních 14 dnů.

Počet trombocytů ≥ 100×10⁹/l bez krevní transfuze během posledních 14 dnů. Hemoglobin > 9 g/dl bez krevní transfuze nebo použití erytropoetinu během posledních 14 dnů.

Celkový bilirubin ≤ 1,5×horní hranice normálu (ULN); subjekty s celkovým bilirubinem > 1,5×ULN, ale přímým bilirubinem ≤ ULN jsou také způsobilé.

Aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 2,5×ULN. Sérový kreatinin ≤ 1,5×ULN a clearance kreatininu (vypočtená pomocí Cockcroft-Gaultova vzorce) ≥ 60 ml/min.

Dostatečná funkce srážení krve, definovaná jako mezinárodní normalizovaný poměr (INR) nebo protrombinový čas (PT) ≤ 1,5×ULN.

Normální funkce štítné žlázy, definovaná jako tyreotropní hormon (TSH) v normálním rozmezí. Subjekty s bazálním TSH mimo normální rozmezí jsou způsobilé, pokud celkový T3 (nebo volný T3, FT3) a volný T4 (FT4) jsou v normálním rozmezí.

Profil myokardiálních enzymů v normálním rozmezí (subjekty s izolovanými laboratorními abnormalitami považovanými vyšetřovatelem za klinicky nevýznamné jsou také způsobilé).

• U žen v reprodukčním věku musí být do 3 dnů před prvním podáním studijního léku (cyklus 1, den 1) proveden negativní těhotenský test z moči nebo séra. Krevní těhotenský test je vyžadován, pokud je výsledek těhotenského testu z moči nejednoznačný. Nereprodukční potenciál je definován jako postmenopauza alespoň 1 rok, nebo chirurgická sterilizace nebo hysterektomie.
• Všichni subjekty (muži a ženy) s rizikem početí musí během léčebného období a až 120 dnů po posledním podání studijního léku (nebo 180 dnů po posledním podání chemoterapeutických léků) používat antikoncepční metody s roční mírou selhání nižší než 1 %.

Kritéria pro vyloučení:

• Patologicky potvrzený spinocelulární karcinom, adenoskvamózní karcinom, nediferencovaný karcinom, neuroendokrinní nádor nebo gastrointestinální stromální tumor (smíšený karcinom s adenokarcinomovou složkou > 80 % je způsobilý pro zařazení).
• Diagnóza maligních onemocnění jiných než karcinom žaludku do 5 let před podáním první dávky (s výjimkou radikálně léčeného bazaliomu kůže, karcinomu dlaždicových buněk kůže, diferencovaného karcinomu štítné žlázy a/nebo radikálně resekovaného karcinomu in situ).
• Aktuální účast na terapeutickém klinickém výzkumu, nebo podání jiných studijních léků do 4 týdnů před podáním první dávky.
• Předchozí podání následujících terapií: anti-PD-1, anti-PD-L1 nebo léky cílené na jiné stimulační nebo koinhibiční T-buněčné receptory (včetně, ale nejen, CTLA-4, OX-40, CD137 atd.).
• Podání čínských patentních léků s protinádorovými indikacemi nebo léků s imunomodulačními účinky (včetně tymosinu, interferonu, interleukinu, s výjimkou lokálního použití ke kontrole pleurálního výpotku) systémovou léčbou do 2 týdnů před podáním první dávky.
• Anamnéza aktivních autoimunitních onemocnění vyžadujících systémovou léčbu (např. chorobu modifikující léky, glukokortikoidy nebo imunosupresiva) do 2 let před podáním první dávky. Náhradní terapie (např. tyroxin, inzulin nebo fyziologické glukokortikoidy pro adrenální nebo hypofyzární insuficienci) nejsou považovány za systémovou léčbu.
• Podání systémové glukokortikoidní terapie (s výjimkou nosních, inhalačních nebo jiných forem topických glukokortikoidů) nebo jakékoli jiné formy imunosupresivní terapie do 7 dnů před podáním první dávky studijního léku; Poznámka: - Použití fyziologických dávek glukokortikoidů (≤ 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentních léků) je povoleno.
• Známá anamnéza alogenní transplantace orgánů (s výjimkou transplantace rohovky) nebo alogenní transplantace hematopoetických kmenových buněk.
• Známá anamnéza alergie na léky používané v této studii.
• Neúplné zotavení z toxicity a/nebo komplikací způsobených jakýmkoli zásahem před zahájením léčby (tj. ≤ stupeň 1 nebo návrat k výchozí hodnotě, s výjimkou únavy nebo alopecie).
• Známá anamnéza infekce virem lidské imunodeficience (HIV) (tj. pozitivní protilátky HIV 1/2).
• Neléčená aktivní hepatitida B (definovaná jako pozitivní HBsAg s počtem kopií HBV-DNA překračujícím horní hranici normální hodnoty laboratoře ve výzkumném centru); Poznámka: Subjekty s hepatitidou B splňující následující kritéria jsou také způsobilé: virová nálož HBV < 1000 kopií/ml (200 IU/ml) před podáním první dávky, a subjekty by měly během celého studijního chemoterapeutického období dostávat anti-HBV léčbu, aby se zabránilo reaktivaci viru. Pro subjekty s anti-HBc (+), HBsAg (-), anti-HBs (-) a negativní virovou náloží HBV není vyžadována profylaktická anti-HBV léčba, ale je nutný úzký monitoring reaktivace viru.
• Subjekty s aktivní infekcí HCV (pozitivní protilátky proti HCV a hladina HCV-RNA nad dolní hranicí detekce).
• Podání živých vakcín do 30 dnů před podáním první dávky (cyklus 1, den 1); Poznámka: Podání inaktivovaných vakcín proti chřipce injekčně do 30 dnů před podáním první dávky je povoleno, ale intranazální atenuované živé vakcíny proti chřipce nejsou povoleny.
• Těhotné nebo kojící ženy.
• Přítomnost jakéhokoli závažného nebo nekontrolovaného systémového onemocnění, jako například:

Významné a špatně kontrolované abnormality rytmu, vedení nebo morfologie na klidovém elektrokardiogramu, jako je úplný blok levého raménka Tawarova, atrioventrikulární blok druhého stupně nebo vyšší, komorová arytmie nebo fibrilace síní.

Nestabilní angina pectoris, městnavé srdeční selhání nebo chronické srdeční selhání s klasifikací New York Heart Association (NYHA) ≥ stupeň 2.

Jakákoli arteriální trombóza, embolie nebo ischemie (např. infarkt myokardu, nestabilní angina pectoris, cévní mozková příhoda nebo přechodný ischemický atak) do 6 měsíců před zařazením.

Špatně kontrolovaný krevní tlak (systolický krevní tlak > 140 mmHg a diastolický krevní tlak > 90 mmHg navzdory medikaci).

Anamnéza neinfekční pneumonie vyžadující léčbu glukokortikoidy do 1 roku před podáním první dávky, nebo aktuálně klinicky aktivní intersticiální plicní onemocnění.

Aktivní plicní tuberkulóza. Přítomnost aktivní nebo nekontrolované infekce vyžadující systémovou léčbu. Přítomnost klinicky aktivní divertikulitidy, břišního abscesu nebo gastrointestinální obstrukce.

Onemocnění jater, jako je cirhóza, dekompenzované jaterní onemocnění a akutní nebo chronická aktivní hepatitida.

Špatně kontrolovaný diabetes mellitus (hladina glukózy nalačno (FBG) > 10 mmol/l). Analýza moči ukazující bílkovinu v moči ≥ ++ a potvrzená 24hodinová bílkovina v moči > 1,0 g.

Pacienti s duševními poruchami, kteří nejsou schopni spolupracovat s léčbou.

- Přítomnost anamnézy, důkazu onemocnění, léčby nebo abnormálních výsledků laboratorních testů, které mohou interferovat s výsledky studie, zabránit subjektu v dokončení studie, nebo jiné okolnosti považované vyšetřovatelem za nevhodné pro zařazení, nebo jiná potenciální rizika považovaná vyšetřovatelem za nevhodná pro účast v této studii.