Eine Phase-II-, multizentrische, randomisierte, kontrollierte klinische Studie zum Vergleich der Wirksamkeit und Sicherheit von Sintilimab plus SOX versus SOX allein als adjuvante Therapie bei PD-L1-positivem, Stadium pN3 Magenkrebs (ARTEMIS-GC3)

Einschlusskriterien:

• Vor Beginn studienbezogener Verfahren eine schriftliche Einwilligungserklärung unterzeichnen.
• Alter zwischen 18 und 75 Jahren.
• Radikale Resektion mit D2- oder weiterer Lymphknotendissektion durchgeführt und R0-Resektionsstatus erreicht.
• Keine systemische antitumoröse Behandlung (z.B. neoadjuvante Therapie) vor der Operation.
• Histopathologisch bestätigtes Magenadenokarzinom.
• Pathologisches Stadium nach der 8. Auflage des AJCC Cancer Staging Manual als TxN3M0 klassifiziert.
• PD-L1 Combined Positive Score (CPS) ≥ 1.
• Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status (ECOG PS) von 0 oder 1.
• Erwartete Überlebenszeit ≥ 6 Monate.
• Ausreichende Organfunktion, wobei Probanden vor Einschluss folgende Laborwerte erfüllen müssen:

Absolute Neutrophil Count (ANC) ≥ 1,5×10⁹/L ohne Verwendung von Granulozyten-Kolonie-stimulierendem Faktor (G-CSF) in den letzten 14 Tagen.

Thrombozytenzahl ≥ 100×10⁹/L ohne Bluttransfusion in den letzten 14 Tagen. Hämoglobin > 9 g/dL ohne Bluttransfusion oder Erythropoetin-Verwendung in den letzten 14 Tagen.

Gesamtbilirubin ≤ 1,5×obere Normgrenze (ULN); Probanden mit Gesamtbilirubin > 1,5×ULN, aber direktem Bilirubin ≤ ULN sind ebenfalls geeignet.

Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤ 2,5×ULN. Serumkreatinin ≤ 1,5×ULN und Kreatinin-Clearance (berechnet mit Cockcroft-Gault-Formel) ≥ 60 mL/min.

Ausreichende Gerinnungsfunktion, definiert als International Normalized Ratio (INR) oder Prothrombinzeit (PT) ≤ 1,5×ULN.

Normale Schilddrüsenfunktion, definiert als Thyroid-Stimulating Hormone (TSH) im Normbereich. Probanden mit basaler TSH außerhalb des Normbereichs sind geeignet, wenn Gesamt-T3 (oder freies T3, FT3) und freies T4 (FT4) im Normbereich liegen.

Myokard-Enzymprofil im Normbereich (Probanden mit isolierten Laborauffälligkeiten, die vom Prüfer als klinisch unbedeutend eingestuft werden, sind ebenfalls geeignet).

• Für gebärfähige weibliche Probanden muss innerhalb von 3 Tagen vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments (Zyklus 1, Tag 1) ein negativer Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest vorliegen. Ein Blut-Schwangerschaftstest ist erforderlich, wenn das Urin-Testergebnis nicht schlüssig ist. Nicht gebärfähig ist definiert als mindestens 1 Jahr postmenopausal oder chirurgische Sterilisation oder Hysterektomie.
• Alle Probanden (männlich und weiblich) mit Empfängnisrisiko müssen während der Behandlungsdauer und bis 120 Tage nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments (oder 180 Tage nach der letzten Verabreichung von Chemotherapeutika) Verhütungsmethoden mit einer jährlichen Versagensrate von weniger als 1 % anwenden.

Ausschlusskriterien:

• Pathologisch bestätigt als Plattenepithelkarzinom, adenosquamöses Karzinom, undifferenziertes Karzinom, neuroendokriner Tumor oder gastrointestinaler Stromatumor (Mischtumoren mit Adenokarzinomanteil > 80 % sind für den Einschluss geeignet).
• Diagnose anderer maligner Erkrankungen als Magenkrebs innerhalb von 5 Jahren vor der ersten Dosisverabreichung (ausgenommen radikal behandelte Basalzellkarzinome der Haut, kutane Plattenepithelkarzinome, differenzierte Schilddrüsenkarzinome und/oder radikal entfernte Carcinoma in situ).
• Derzeitige Teilnahme an therapeutischer klinischer Forschung oder Erhalt anderer Studienmedikamente innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosisverabreichung.
• Früherer Erhalt folgender Therapien: Anti-PD-1, Anti-PD-L1 oder Medikamente, die andere stimulatorische oder ko-inhibitorische T-Zell-Rezeptoren (einschließlich, aber nicht beschränkt auf CTLA-4, OX-40, CD137 usw.) zielen.
• Erhalt von chinesischen Patentarzneimitteln mit antitumoralen Indikationen oder Medikamenten mit immunmodulatorischer Wirkung (einschließlich Thymosin, Interferon, Interleukin, außer lokaler Anwendung zur Kontrolle von Pleuraergüssen) über systemische Behandlung innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosisverabreichung.
• Anamnese aktiver Autoimmunerkrankungen, die systemische Behandlung (z.B. krankheitsmodifizierende Medikamente, Glukokortikoide oder Immunsuppressiva) innerhalb von 2 Jahren vor der ersten Dosisverabreichung erforderten. Ersatztherapien (z.B. Thyroxin, Insulin oder physiologische Glukokortikoide bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz) gelten nicht als systemische Behandlung.
• Erhalt systemischer Glukokortikoidtherapie (ausgenommen nasale, inhalative oder andere Formen topischer Glukokortikoide) oder anderer immunsuppressiver Therapien innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosisverabreichung; Hinweis: - - Verwendung physiologischer Dosen von Glukokortikoiden (≤ 10 mg/Tag Prednison oder äquivalente Medikamente) ist erlaubt.
• Bekannte Anamnese allogener Organtransplantation (außer Hornhauttransplantation) oder allogener hämatopoetischer Stammzelltransplantation.
• Bekannte Anamnese von Allergien gegen in dieser Studie verwendete Medikamente.
• Unvollständige Erholung von Toxizität und/oder Komplikationen durch Interventionen vor Behandlungsbeginn (d.h. ≤ Grad 1 oder Rückkehr zum Ausgangswert, außer Müdigkeit oder Alopezie).
• Bekannte Anamnese von HIV-Infektion (d.h. positive HIV-1/2-Antikörper).
• Unbehandelte aktive Hepatitis B (definiert als positive HBsAg mit HBV-DNA-Kopienzahl über der oberen Normgrenze des Labors im Studienzentrum); Hinweis: Hepatitis-B-Probanden, die folgende Kriterien erfüllen, sind ebenfalls geeignet: HBV-Viruslast < 1000 Kopien/ml (200 IE/ml) vor der ersten Dosisverabreichung, und Probanden sollten während der gesamten Chemotherapieperiode anti-HBV-Behandlung erhalten, um Virusreaktivierung zu vermeiden. Für Probanden mit anti-HBc (+), HBsAg (-), anti-HBs (-) und negativer HBV-Viruslast ist prophylaktische anti-HBV-Behandlung nicht erforderlich, aber enge Überwachung auf Virusreaktivierung ist notwendig.
• Probanden mit aktiver HCV-Infektion (positive HCV-Antikörper und HCV-RNA-Spiegel über der Nachweisgrenze).
• Erhalt von Lebendimpfstoffen innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosisverabreichung (Zyklus 1, Tag 1); Hinweis: Erhalt inaktivierter Influenza-Impfstoffe per Injektion innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosisverabreichung ist erlaubt, aber intranasale attenuierte Lebendinfluenza-Impfstoffe sind nicht erlaubt.
• Schwangere oder stillende Frauen.
• Vorliegen schwerer oder unkontrollierbarer systemischer Erkrankungen, wie:

Signifikante und schlecht kontrollierte Anomalien in Rhythmus, Leitung oder Morphologie im Ruhe-EKG, wie kompletter Linksschenkelblock, atrioventrikulärer Block zweiten Grades oder höher, ventrikuläre Arrhythmie oder Vorhofflimmern.

Instabile Angina pectoris, kongestive Herzinsuffizienz oder chronische Herzinsuffizienz mit New York Heart Association (NYHA)-Klassifikation ≥ Grad 2.

Arterielle Thrombose, Embolie oder Ischämie (z.B. Myokardinfarkt, instabile Angina pectoris, zerebrovaskulärer Insult oder transitorische ischämische Attacke) innerhalb von 6 Monaten vor Einschluss.

Schlecht kontrollierter Blutdruck (systolisch > 140 mmHg und diastolisch > 90 mmHg trotz Medikation).

Anamnese nicht-infektiöser Pneumonie, die Glukokortikoidbehandlung erforderte, innerhalb von 1 Jahr vor der ersten Dosisverabreichung, oder aktuell klinisch aktive interstitielle Lungenerkrankung.

Aktive Lungentuberkulose. Vorliegen aktiver oder unkontrollierter Infektionen, die systemische Behandlung erfordern. Vorliegen klinisch aktiver Divertikulitis, Bauchabszess oder gastrointestinaler Obstruktion.

Lebererkrankungen wie Zirrhose, dekompensierte Lebererkrankung und akute oder chronisch aktive Hepatitis.

Schlecht kontrollierter Diabetes mellitus (Nüchternblutzucker (FBG) > 10 mmol/L). Urinanalyse mit Urinprotein ≥ ++ und bestätigtem 24-Stunden-Urinprotein > 1,0 g.

Patienten mit psychischen Störungen, die nicht kooperationsfähig sind.

- Vorliegen von Krankengeschichte, Krankheitsnachweis, Behandlung oder abnormalen Labortestergebnissen, die Studienergebnisse beeinträchtigen, die Teilnahme verhindern, oder andere Umstände, die nach Einschätzung des Prüfers für den Einschluss ungeeignet sind, oder andere potenzielle Risiken, die nach Einschätzung des Prüfers für die Teilnahme an dieser Studie ungeeignet sind.