Een fase I klinische studie van een mRNA-vaccin voor recidiverend of progressief hooggradig glioom

Inclusiecriteria:

1. Voldoende therapietrouw, vermogen om de klinische studie te begrijpen en het verstrekken van schriftelijke geïnformeerde toestemming.
2. Man of vrouw, leeftijd ≥16 jaar.
3. Histologisch of cytologisch bevestigd WHO Graad III of IV glioom met een of meer van de volgende mutaties: H3.3K27M, H3.1K27M, H3.3G34R, BRAF V600E, PIK3CA H1047R, IDH1 R132H of EGFRvIII.
4. Recidiverend of progressief hooggradig glioom, gedefinieerd als een CNS WHO Graad 3-4 glioom bevestigd door postoperatieve histopathologie, met gedocumenteerde recidive of progressie volgens RANO-criteria op MRI na standaardtherapie (radiotherapie plus temozolomide chemotherapie).
5. Levensverwachting ≥3 maanden.
6. Karnofsky Performance Status (KPS) ≥50. Voor proefpersonen met ruggenmerglaesies worden functionele tekorten als gevolg van verlamming niet meegenomen in de KPS-beoordeling.

7. Afwezigheid van significante beenmerg-, hart-, long- of nierdysfunctie, gedefinieerd als:

   1. Hematologisch (zonder transfusie of hematopoëtische groeifactorondersteuning binnen 14 dagen):

      • Absolute neutrofielentelling (ANC) ≥1,5 × 10⁹/L
      • Bloedplaatjesaantal (PLT) ≥100 × 10⁹/L
      • Hemoglobine (HGB) ≥90 g/L

   2. Leverfunctie:

      • Alanine-aminotransferase (ALT) ≤2,5 × bovengrens normaal (BGN)
      • Aspartaat-aminotransferase (AST) ≤2,5 × BGN
      • Totale bilirubine (TBIL) ≤1,5 × BGN

   3. Nierfunctie:

      * Serumcreatinine ≤1,5 × BGN OF geschatte creatinineklaring ≥50 mL/min (berekend met de Cockcroft-Gault-formule)

   4. Stolling:

      • Geactiveerde partiële tromboplastinetijd (APTT) ≤1,5 × BGN
      • International Normalized Ratio (INR) ≤1,5 × BGN

   5. Overig:

      • Linkerventrikelejectiefractie (LVEF) ≥50% zonder klinisch significante pericardeffusie op echocardiogram
      • Geen klinisch significante elektrocardiogram (ECG)-afwijkingen
      • Baseline zuurstofsaturatie >92% op kamertemperatuur
8. Voldoende immuunfunctie, gedefinieerd als het ontvangen van dexamethason ≤2 mg/dag binnen de 3 dagen voorafgaand aan screening zonder ernstige lymfopenie.
9. Negatieve zwangerschapstest voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd; niet-zwangere en niet-lacterende vrouwen; zowel mannelijke als vrouwelijke deelnemers moeten instemmen met het gebruik van zeer effectieve anticonceptie en geen zwangerschapsplannen hebben binnen 6 maanden na studie-insluiting.

Exclusiecriteria:

1. Voorgeschiedenis van andere maligniteiten in de afgelopen 5 jaar (met uitzondering van adequaat behandeld carcinoma in situ van de baarmoederhals of niet-melanoom huidkanker).
2. Voorgeschiedenis van overgevoeligheid voor chemotherapeutica of radiosensibilisatoren gebruikt voor centrale zenuwstelsel- of hoofd-halskankers.
3. Voorgeschiedenis van ernstige allergische reacties op vaccins of bestanddelen van het onderzoeksproduct.

4. Positieve serologie voor:

   • Humaan immunodeficiëntievirus (HIV)-antilichaam
   • Hepatitis C-virus (HCV)-antilichaam met detecteerbaar HCV-RNA
   • Hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg) met HBV-DNA ≥2000 IE/mL
   • Treponema pallidum (TP)-antilichaam met een positieve bevestigingstest (bijv. RPR/TPPA)
5. Actieve, ongecontroleerde infectie, actieve tuberculose of actieve immunosuppressieve ziekte.
6. Gelijktijdige niet-maligne aandoening of psychiatrische aandoening die veilige protocoldeelname verhindert; ongecontroleerde cardiovasculaire ziekte (bijv. coronairlijden, angina pectoris, myocardinfarct, significante aritmieën).
7. Onvermogen of onwil om geïnformeerde toestemming te verlenen of vrijwillig deel te nemen.
8. Gelijktijdige deelname aan een andere interventionele klinische studie of deelname binnen 3 maanden voorafgaand aan screening.
9. Ernstige infectie of tekenen/symptomen van actieve infectie binnen 2 weken voor de eerste dosis van het onderzoeksproduct.
10. Toediening van een levend verzwakt vaccin binnen 4 weken voor de eerste dosis.
11. Voorgeschiedenis van solide orgaan- of hematopoëtische stamceltransplantatie.
12. Elke andere aandoening die, naar het oordeel van de onderzoeker, de veiligheid van de proefpersoon of de naleving van het studieprotocol in gevaar zou brengen.