Um Estudo Clínico de Fase I de uma Vacina de mRNA para Glioma de Alto Grau Recorrente ou Progressivo

Critérios de Inclusão:

1. Conformidade adequada, capacidade de compreender o ensaio clínico e fornecimento de consentimento informado por escrito.
2. Homem ou mulher, com idade ≥16 anos.
3. Glioma grau III ou IV da OMS confirmado histológica ou citologicamente, apresentando uma ou mais das seguintes mutações: H3.3K27M, H3.1K27M, H3.3G34R, BRAF V600E, PIK3CA H1047R, IDH1 R132H ou EGFRvIII.
4. Glioma de alto grau recorrente ou progressivo, definido como glioma grau 3-4 da OMS do SNC confirmado por histopatologia pós-cirúrgica, com recidiva ou progressão documentada segundo os critérios RANO em ressonância magnética após terapia padrão (radioterapia mais quimioterapia com temozolomida).
5. Esperança de vida ≥3 meses.
6. Estado de Performance de Karnofsky (KPS) ≥50. Para sujeitos com lesões da medula espinhal, os défices funcionais devidos a paralisia não serão considerados na avaliação do KPS.

7. Ausência de disfunção significativa da medula óssea, cardíaca, pulmonar ou renal, definida como:

   1. Hematológica (sem transfusão ou suporte com fatores de crescimento hematopoiético nos últimos 14 dias):

      • Contagem Absoluta de Neutrófilos (ANC) ≥1.5 × 10⁹/L
      • Contagem de Plaquetas (PLT) ≥100 × 10⁹/L
      • Hemoglobina (HGB) ≥90 g/L

   2. Função Hepática:

      • Alanina Aminotransferase (ALT) ≤2.5 × Limite Superior do Normal (ULN)
      • Aspartato Aminotransferase (AST) ≤2.5 × ULN
      • Bilirrubina Total (TBIL) ≤1.5 × ULN

   3. Função Renal:

      * Creatinina sérica ≤1.5 × ULN OU depuração estimada de creatinina ≥50 mL/min (calculada usando a fórmula de Cockcroft-Gault)

   4. Coagulação:

      • Tempo de Tromboplastina Parcial Ativada (APTT) ≤1.5 × ULN
      • Razão Internacional Normalizada (INR) ≤1.5 × ULN

   5. Outros:

      • Fração de Ejeção do Ventrículo Esquerdo (LVEF) ≥50% sem derrame pericárdico clinicamente significativo no ecocardiograma
      • Sem anormalidades clinicamente significativas no eletrocardiograma (ECG)
      • Saturação basal de oxigénio >92% em ar ambiente
8. Função imunitária adequada, definida como receber dexametasona ≤2 mg/dia nos 3 dias anteriores ao rastreio sem linfopenia grave.
9. Teste de gravidez negativo para mulheres em idade fértil (WOCBP); mulheres não grávidas e não lactantes; tanto participantes do sexo masculino como feminino devem concordar em usar contraceção altamente eficaz e não ter planos de gravidez nos 6 meses após a entrada no estudo.

Critérios de Exclusão:

1. História de outras malignidades nos últimos 5 anos (exceto carcinoma in situ do colo do útero adequadamente tratado ou cancro de pele não melanoma).
2. História de hipersensibilidade a agentes quimioterapêuticos ou radiosensibilizadores utilizados para cancros do sistema nervoso central ou cabeça e pescoço.
3. História de reações alérgicas graves a vacinas ou qualquer componente do produto em investigação.

4. Serologia positiva para:

   • Anticorpo do Vírus da Imunodeficiência Humana (VIH)
   • Anticorpo do Vírus da Hepatite C (VHC) com ARN do VHC detetável
   • Antigénio de superfície da Hepatite B (HBsAg) com ADN do VHB ≥2000 UI/mL
   • Anticorpo do Treponema pallidum (TP) com teste confirmatório positivo (ex., RPR/TPPA)
5. Infeção ativa não controlada, tuberculose ativa ou doença imunossupressora ativa.
6. Qualquer doença não maligna concomitante ou condição psiquiátrica que impeça a participação segura no protocolo; doença cardiovascular não controlada (ex., doença arterial coronária, angina, enfarte do miocárdio, arritmias significativas).
7. Incapacidade ou falta de vontade de fornecer consentimento informado ou participar voluntariamente.
8. Participação concomitante noutro ensaio clínico intervencionista ou participação nos 3 meses anteriores ao rastreio.
9. Infeção grave ou sinais/sintomas de infeção ativa nas 2 semanas anteriores à primeira dose do produto em investigação.
10. Administração de uma vacina viva atenuada nas 4 semanas anteriores à primeira dose.
11. História de transplante de órgão sólido ou de células estaminais hematopoiéticas.
12. Qualquer outra condição que, na opinião do investigador, comprometa a segurança do sujeito ou a conformidade com o protocolo do estudo.