Eine klinische Studie der Phase I eines mRNA-Impfstoffs für rezidivierende oder progressive hochgradige Gliome

Einschlusskriterien:

1. Ausreichende Compliance, Fähigkeit zur Verständigung über die klinische Studie und Abgabe einer schriftlichen Einwilligungserklärung nach Aufklärung.
2. Männlich oder weiblich, Alter ≥16 Jahre.
3. Histologisch oder zytologisch bestätigtes WHO-Grad-III- oder -IV-Gliom mit einer oder mehreren der folgenden Mutationen: H3.3K27M, H3.1K27M, H3.3G34R, BRAF V600E, PIK3CA H1047R, IDH1 R132H oder EGFRvIII.
4. Rezidiviertes oder progredientes hochgradiges Gliom, definiert als ZNS-WHO-Grad-3-4-Gliom, das durch postoperative Histopathologie bestätigt wurde, mit dokumentiertem Rezidiv oder Progression gemäß RANO-Kriterien im MRT nach Standardtherapie (Strahlentherapie plus Temozolomid-Chemotherapie).
5. Lebenserwartung ≥3 Monate.
6. Karnofsky-Performance-Status (KPS) ≥50.
   Bei Probanden mit Rückenmarksläsionen werden funktionelle Defizite aufgrund von Lähmungen nicht in die KPS-Bewertung einbezogen.

7. Fehlen signifikanter Knochenmark-, Herz-, Lungen- oder Nierenfunktionsstörungen, definiert als:

   1. Hämatologische Werte (ohne Transfusion oder hämatopoetische Wachstumsfaktor-Unterstützung innerhalb von 14 Tagen):

      • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1,5 × 10⁹/L
      • Thrombozytenzahl (PLT) ≥100 × 10⁹/L
      • Hämoglobin (HGB) ≥90 g/L

   2. Leberfunktion:

      • Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤2,5 × obere Normgrenze (ULN)
      • Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤2,5 × ULN
      • Gesamtbilirubin (TBIL) ≤1,5 × ULN

   3. Nierenfunktion:

      * Serumkreatinin ≤1,5 × ULN ODER geschätzte Kreatinin-Clearance ≥50 ml/min (berechnet mit der Cockcroft-Gault-Formel)

   4. Gerinnung:

      • Aktivierte Partielle Thromboplastinzeit (APTT) ≤1,5 × ULN
      • International Normalized Ratio (INR) ≤1,5 × ULN

   5. Sonstige:

      • Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≥50 % ohne klinisch signifikanten Perikarderguss im Echokardiogramm
      • Keine klinisch signifikanten Elektrokardiogramm (EKG)-Anomalien
      • Baseline-Sauerstoffsättigung >92 % bei Raumluft
8. Ausreichende Immunfunktion, definiert als Einnahme von Dexamethason ≤2 mg/Tag innerhalb der 3 Tage vor dem Screening ohne schwere Lymphopenie.
9. Negativer Schwangerschaftstest für Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP); nicht schwangere und nicht stillende Frauen; sowohl männliche als auch weibliche Teilnehmer müssen der Anwendung hochwirksamer Verhütungsmethoden zustimmen und innerhalb von 6 Monaten nach Studieneinschluss keine Schwangerschaft planen.

Ausschlusskriterien:

1. Anamnese anderer Malignome innerhalb der letzten 5 Jahre (außer angemessen behandelter Zervixkarzinome in situ oder nicht-melanotischer Hautkrebs).
2. Anamnese einer Überempfindlichkeit gegenüber Chemotherapeutika oder Strahlensensitizern, die für Zentralnervensystem- oder Kopf-Hals-Tumoren verwendet werden.
3. Anamnese schwerer allergischer Reaktionen auf Impfstoffe oder Bestandteile des Prüfpräparats.

4. Positive Serologie für:

   • Humanes Immundefizienz-Virus (HIV)-Antikörper
   • Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörper mit nachweisbarer HCV-RNA
   • Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) mit HBV-DNA ≥2000 IU/ml
   • Treponema pallidum (TP)-Antikörper mit positivem Bestätigungstest (z.B. RPR/TPPA)
5. Aktive, unkontrollierte Infektion, aktive Tuberkulose oder aktive immunsuppressive Erkrankung.
6. Jegliche gleichzeitig bestehende nicht-maligne Erkrankung oder psychiatrische Erkrankung, die eine sichere Studienteilnahme ausschließt; unkontrollierte kardiovaskuläre Erkrankungen (z.B. koronare Herzkrankheit, Angina pectoris, Myokardinfarkt, signifikante Arrhythmien).
7. Unfähigkeit oder Unwilligkeit, eine Einwilligungserklärung nach Aufklärung zu erteilen oder freiwillig teilzunehmen.
8. Gleichzeitige Teilnahme an einer anderen interventionellen klinischen Studie oder Teilnahme innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening.
9. Schwere Infektion oder Anzeichen/Symptome einer aktiven Infektion innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis des Prüfpräparats.
10. Verabreichung eines Lebendimpfstoffs innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis.
11. Anamnese einer festen Organ- oder hämatopoetischen Stammzelltransplantation.
12. Jeglicher andere Zustand, der nach Einschätzung des Prüfers die Sicherheit des Probanden oder die Compliance mit dem Studienprotokoll gefährden würde.