Uno Studio Clinico di Fase I di un Vaccino a mRNA per il Glioblastoma di Alto Grado Ricorrente o Progressivo

Criteri di inclusione:

1. Compliance adeguata, capacità di comprendere lo studio clinico e fornitura del consenso informato scritto.
2. Uomo o donna, età ≥16 anni.
3. Glioma di grado III o IV OMS confermato istologicamente o citologicamente con una o più delle seguenti mutazioni: H3.3K27M, H3.1K27M, H3.3G34R, BRAF V600E, PIK3CA H1047R, IDH1 R132H o EGFRvIII.
4. Glioma di alto grado recidivante o progressivo, definito come glioma del SNC di grado 3-4 OMS confermato da istopatologia post-chirurgica, con recidiva o progressione documentata secondo i criteri RANO alla risonanza magnetica dopo terapia standard (radioterapia più chemioterapia con temozolomide).
5. Aspettativa di vita ≥3 mesi.
6. Performance Status di Karnofsky (KPS) ≥50. Per i soggetti con lesioni del midollo spinale, i deficit funzionali dovuti a paralisi non saranno considerati nella valutazione del KPS.

7. Assenza di disfunzione significativa del midollo osseo, cardiaca, polmonare o renale, definita come:

   1. Ematologica (senza trasfusione o supporto con fattori di crescita ematopoietica entro 14 giorni):

      • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1,5 × 10⁹/L
      • Conta piastrinica (PLT) ≥100 × 10⁹/L
      • Emoglobina (HGB) ≥90 g/L

   2. Funzione epatica:

      • Alanina aminotransferasi (ALT) ≤2,5 × Limite Superiore del Normale (ULN)
      • Aspartato aminotransferasi (AST) ≤2,5 × ULN
      • Bilirubina totale (TBIL) ≤1,5 × ULN

   3. Funzione renale:

      * Creatinina sierica ≤1,5 × ULN OPPURE clearance stimata della creatinina ≥50 mL/min (calcolata utilizzando la formula di Cockcroft-Gault)

   4. Coagulazione:

      • Tempo di tromboplastina parziale attivato (APTT) ≤1,5 × ULN
      • Rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤1,5 × ULN

   5. Altro:

      • Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥50% senza versamento pericardico clinicamente significativo all'ecocardiogramma
      • Nessuna anomalia clinicamente significativa all'elettrocardiogramma (ECG)
      • Saturazione basale di ossigeno >92% in aria ambiente
8. Funzione immunitaria adeguata, definita come assunzione di desametasone ≤2 mg/giorno nei 3 giorni precedenti lo screening senza linfopenia grave.
9. Test di gravidanza negativo per donne in età fertile (WOCBP); donne non gravide e non in allattamento; sia i partecipanti maschi che femmine devono accettare di utilizzare una contraccezione altamente efficace e non avere piani di gravidanza entro 6 mesi dall'ingresso nello studio.

Criteri di esclusione:

1. Storia di altri tumori maligni negli ultimi 5 anni (eccetto carcinoma in situ della cervice adeguatamente trattato o carcinoma cutaneo non melanoma).
2. Storia di ipersensibilità agli agenti chemioterapici o ai radiosensibilizzanti utilizzati per i tumori del sistema nervoso centrale o della testa e del collo.
3. Storia di reazioni allergiche gravi ai vaccini o a qualsiasi componente del prodotto in studio.

4. Sierologia positiva per:

   • Anticorpo del virus dell'immunodeficienza umana (HIV)
   • Anticorpo del virus dell'epatite C (HCV) con HCV RNA rilevabile
   • Antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) con HBV DNA ≥2000 IU/mL
   • Anticorpo del Treponema pallidum (TP) con test di conferma positivo (es. RPR/TPPA)
5. Infezione attiva non controllata, tubercolosi attiva o malattia immunosoppressiva attiva.
6. Qualsiasi malattia non maligna concomitante o condizione psichiatrica che precluderebbe una partecipazione sicura al protocollo; malattia cardiovascolare non controllata (es. malattia coronarica, angina, infarto miocardico, aritmie significative).
7. Incapacità o indisponibilità a fornire il consenso informato o a partecipare volontariamente.
8. Partecipazione concomitante a un altro studio clinico interventistico o partecipazione entro 3 mesi prima dello screening.
9. Infezione grave o segni/sintomi di infezione attiva entro 2 settimane prima della prima dose del prodotto in studio.
10. Somministrazione di un vaccino vivo attenuato entro 4 settimane prima della prima dose.
11. Storia di trapianto di organi solidi o di cellule staminali ematopoietiche.
12. Qualsiasi altra condizione che, a giudizio dello sperimentatore, comprometterebbe la sicurezza del soggetto o la compliance con il protocollo dello studio.