Een onderzoek naar interventie voor gewichtsverlies met Tirzepatide en een progestageen-intra-uteriene inrichting voor de behandeling van endometriale hyperplasie en endometriumcarcinoom graad 1

Inclusiecriteria:

• Vrouwen met een pathologische diagnose van AH/EIN of graad 1 endometrioïd endometriumcarcinoom, bevestigd door curettage (D&C), die een niet-chirurgische behandeling wensen, die overgewicht hebben (body mass index [BMI] ≥ 27 kg/m²) met een gewichtsgerelateerde comorbiditeit (hypertensie, diabetes type 2 of hoog cholesterol) of obesitas (BMI ≥ 30 kg/m²) met of zonder gewichtsgerelateerde comorbiditeiten
• Eerdere progesteronbehandeling voor aandoeningen anders dan AH/EIN of endometriumcarcinoom is toegestaan, maar een wash-outperiode van 28 dagen is vereist vóór plaatsing van het levonorgestrel IUD. Als archiefweefsel beschikbaar is van vóór enige progesteronbehandeling maar na de diagnose van AH/EIN/EC, is de wash-outperiode niet nodig
• Leeftijd ≥ 18 jaar. Omdat er momenteel geen doserings- of bijwerkingengegevens beschikbaar zijn over het gebruik van tirzepatide bij deelnemers < 18 jaar, worden kinderen en adolescenten < 18 jaar uitgesloten van deze studie maar komen in aanmerking voor toekomstige pediatrische studies, indien van toepassing
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus ≤ 2 (Karnofsky ≥ 60%)
• Deelnemers met een hiv-infectie die effectieve antiretrovirale therapie gebruiken met een ondetecteerbare virale lading binnen 6 maanden komen in aanmerking voor deze studie
• Voor deelnemers met een voorgeschiedenis van chronische hepatitis B-virus (HBV)-infectie moet de HBV-virale lading ondetecteerbaar zijn onder suppressieve therapie, indien geïndiceerd
• Deelnemers met een voorgeschiedenis van hepatitis C-virus (HCV)-infectie moeten behandeld en genezen zijn. Deelnemers met HCV-infectie die momenteel onder behandeling zijn, komen in aanmerking als ze een ondetecteerbare HCV-virale lading hebben
• Deelnemers die chronische suppressieve antivirale therapie gebruiken voor herpes simplex-virus (HSV) komen in aanmerking
• In staat om elke 3 maanden een EMB te ondergaan
• Vrouwen die momenteel orale hypoglykemische middelen gebruiken (bijv. metformine) komen in aanmerking voor de studie
• In staat om te begrijpen en bereid om een schriftelijk geïnformeerd toestemmingsformulier in het Engels of Spaans te ondertekenen

Exclusiecriteria:

• Vrouwen met graad 2-3 endometrioïd, of vrouwen met sereus, heldercellig, mucineus, plaveiselcel, overgangscel, sarcomen of carcinosarcoom histologie
• Bewijs van extra-uteriene verspreiding van de ziekte op beeldvorming of tijdens chirurgische evaluatie
• Deelnemers mogen geen andere experimentele middelen of antikankertherapieën ontvangen (inclusief chemotherapie, radiotherapie, hormonale of antilichaam-gebaseerde therapie). Eerdere behandeling moet een minimale wash-outperiode van 14 dagen hebben
• Voorgeschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als het levonorgestrel IUD of enige GLP-1-agonist
• Ongereguleerde intercurrente ziekte, of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studie-eisen zouden beperken
• Zwangere vrouwen worden uitgesloten van deze studie. Daarom maakt een zwangerschapstest deel uit van de screening voor de studie en worden vrouwen die zwanger zijn of een zwangerschap plannen binnen 6 maanden na het einde van de studie uitgesloten. Het LNG-IUD is een door de Food and Drug Administration (FDA) goedgekeurd anticonceptiemiddel. Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is tijdens deelname aan deze studie, moet ze haar studiearts onmiddellijk informeren.

Omdat er een onbekend maar potentieel risico is op bijwerkingen (AEs) bij zogende baby's als gevolg van behandeling van de moeder met tirzepatide, moet borstvoeding worden gestaakt als de moeder wordt behandeld met tirzepatide

• Vrouwen die ernstige en/of ongereguleerde medische aandoeningen hebben, zoals:

  • Onstabiele angina pectoris, symptomatisch congestief hartfalen, ernstige ongecontroleerde hartritmestoornissen, of enige andere klinisch significante hartaandoening,
  • Symptomatisch congestief hartfalen van New York Heart Association klasse III of IV,
  • Actieve (acute of chronische) of ongereguleerde ernstige infectie (niet reagerend op antibiotica), leverziekten zoals cirrose en gedecompenseerde leverziekte,
  • Bekende ernstig verminderde longfunctie (spirometrie en diffusiecapaciteit van de long voor koolmonoxide [DLCO] 50% of minder van normaal en zuurstof [O2] verzadiging 88% of minder in rust op kamertemperatuur), of
  • Actieve, bloeddiathese
• Andere maligniteiten in de afgelopen 3 jaar, behalve basaal- of plaveiselcelcarcinoom van de huid
• Actieve (acute of chronische) of ongereguleerde ernstige infecties (niet reagerend op antibiotica), inclusief acute bekkenontsteking
• Aangeboren of verworven uteriene anomalie die de baarmoederholte vervormt

• Vrouwen met kinderwens (WOCBP), gedefinieerd als alle vrouwen die fysiologisch in staat zijn om zwanger te worden, moeten tijdens de studie en 8 weken daarna één aanvullende zeer effectieve anticonceptiemethode gebruiken naast het LNG-IUD. Aanvaardbare zeer effectieve anticonceptiemethoden omvatten een combinatie van een van de volgende:

  • Barrièremethoden van anticonceptie: condoom of occlusieve kap (diafragma of cervicale/gewelfkappen) met spermicide schuim/gel/film/crème/vaginale zetpil;
  • Totale onthouding of;
  • Mannelijke sterilisatie;
  • Vrouwelijke bilaterale tubaligatie of bilaterale salpingectomie. Vrouwen worden als postmenopauzaal en niet van kinderwens beschouwd als ze 12 maanden natuurlijke (spontane) amenorroe hebben gehad met een passend klinisch profiel (bijv. leeftijdsadequaat, voorgeschiedenis van vasomotorische symptomen) of als ze een chirurgische bilaterale ovariëctomie of tubaligatie hebben ondergaan ten minste zes weken vóór aanvang van de studie. Wanneer de diagnose van menopauze onduidelijk is op basis van de patiëntengeschiedenis, zullen we follikelstimulerend hormoon (FSH)-niveaus beoordelen voor bevestiging. In het geval van alleen ovariëctomie wordt een vrouw alleen als niet van kinderwens beschouwd wanneer haar reproductieve status is bevestigd door follow-up hormoonniveau beoordeling
• Tirzepatide is gecontra-indiceerd bij patiënten met een persoonlijke of familiegeschiedenis van medullair schildkliercarcinoom (MTC) of bij patiënten met multiple endocrine neoplasie (MEN) 2A of 2B. Dergelijke vrouwen worden uitgesloten
• Deelnemers die enig ander voorgeschreven medicijn gebruiken dat bedoeld is om gewichtsverlies te induceren (d.w.z. orlistat, fentermine-topiramaat, naltrexon-bupropion). Een wash-outperiode van 28 dagen is vereist als dergelijke vrouwen aan de studie willen deelnemen
• Deelnemers die actief intermitterend vasten
• Deelnemers die momenteel insuline gebruiken voor glucosecontrole
• Deelnemers die eerder glucagon-like peptide (GLP)-medicatie hebben gebruikt (liraglutide, semaglutide, dulaglutide, exenatide), ofwel oraal of injecteerbaar
• Deelnemers gediagnosticeerd met Lynch-syndroom