Eine Studie zur Gewichtsreduktionsintervention mit Tirzepatid und Progestin-haltigem Intrauterinpessar zur Behandlung von endometrialer Hyperplasie und Endometriumkarzinom Grad 1

Einschlusskriterien:

• Frauen mit pathologischer Diagnose von AH/EIN oder Grad-1-Endometriumkarzinom, bestätigt durch Kürettage (D&C), die eine nicht-chirurgische Behandlung wünschen, übergewichtig (Body-Mass-Index [BMI] ≥ 27 kg/m²) mit gewichtsbezogener Komorbidität (Hypertonie, Typ-2-Diabetes oder hoher Cholesterinspiegel) oder adipös (BMI ≥ 30 kg/m²) mit oder ohne gewichtsbezogene Komorbiditäten
• Vorherige Progesteronbehandlung für andere Erkrankungen als AH/EIN oder Endometriumkarzinom ist erlaubt, jedoch ist eine 28-tägige Auswaschphase vor der Platzierung des Levonorgestrel-IUD erforderlich. Wenn Archivgewebe aus der Zeit vor jeglicher Progesteronbehandlung, aber nach der Diagnose von AH/EIN/EC verfügbar ist, ist die Auswaschphase nicht erforderlich
• Alter ≥ 18 Jahre. Da derzeit keine Dosierungs- oder unerwünschte Ereignis (UE)-Daten zur Anwendung von Tirzepatid bei Teilnehmern < 18 Jahren vorliegen, sind Kinder und Jugendliche < 18 Jahren von dieser Studie ausgeschlossen, kommen jedoch für zukünftige pädiatrische Studien in Frage, falls zutreffend
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)-Leistungsstatus ≤ 2 (Karnofsky ≥ 60%)
• Humanes Immundefizienzvirus (HIV)-infizierte Teilnehmer mit wirksamer antiretroviraler Therapie und nicht nachweisbarer Viruslast innerhalb von 6 Monaten sind für diese Studie geeignet
• Für Teilnehmer mit chronischer Hepatitis-B-Virus (HBV)-Infektion muss die HBV-Viruslast unter supprimierender Therapie nicht nachweisbar sein, falls indiziert
• Teilnehmer mit Hepatitis-C-Virus (HCV)-Infektion müssen behandelt und geheilt worden sein. Teilnehmer mit HCV-Infektion, die derzeit in Behandlung sind, sind geeignet, wenn sie eine nicht nachweisbare HCV-Viruslast haben
• Teilnehmer unter chronischer supprimierender antiviraler Therapie für Herpes-simplex-Virus (HSV) sind geeignet
• Fähigkeit, alle 3 Monate an einer Endometriumbiopsie (EMB) teilzunehmen
• Frauen, die derzeit orale blutzuckersenkende Mittel (z.B. Metformin) verwenden, sind für die Studie geeignet
• Fähigkeit, eine schriftliche Einwilligungserklärung auf Englisch oder Spanisch zu verstehen und zu unterschreiben

Ausschlusskriterien:

• Frauen mit Grad-2-3-Endometriumkarzinom oder Frauen mit seröser, klarzelliger, muzinöser, plattenepithelialer, Übergangszell-, Sarkom- oder Karzinosarkom-Histologie
• Nachweis einer extrauterinen Krankheitsausbreitung in der Bildgebung oder während der chirurgischen Beurteilung
• Teilnehmer dürfen keine anderen experimentellen Substanzen oder Antikrebstherapien (einschließlich Chemotherapie, Strahlentherapie, Hormon- oder Antikörper-basierte Therapie) erhalten. Vorherige Behandlung sollte eine minimale Auswaschphase von 14 Tagen haben
• Vorgeschichte allergischer Reaktionen auf Verbindungen ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie das Levonorgestrel-IUD oder jegliche GLP-1-Agonisten
• Unkontrollierte Begleiterkrankungen oder psychische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Compliance mit den Studienanforderungen einschränken würden
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen. Daher ist ein Schwangerschaftstest Teil des Screenings für die Studie, und Frauen, die schwanger sind oder innerhalb von 6 Monaten nach Studienende eine Schwangerschaft planen, werden ausgeschlossen. Das LNG-IUD ist ein von der Food and Drug Administration (FDA) zugelassenes Verhütungsmittel. Sollte eine Frau während der Studienteilnahme schwanger werden oder den Verdacht haben, schwanger zu sein, sollte sie ihren Studienarzt sofort informieren.

Da ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse (UE) bei gestillten Säuglingen infolge der Behandlung der Mutter mit Tirzepatid besteht, sollte das Stillen eingestellt werden, wenn die Mutter mit Tirzepatid behandelt wird

• Frauen mit schweren und/oder unkontrollierten medizinischen Zuständen wie:

  • Instabile Angina pectoris, symptomatische Herzinsuffizienz, schwerwiegende unkontrollierte Herzrhythmusstörungen oder andere klinisch signifikante Herzerkrankungen,
  • Symptomatische Herzinsuffizienz der New York Heart Association Klasse III oder IV,
  • Aktive (akute oder chronische) oder unkontrollierte schwere Infektionen (nicht auf Antibiotika ansprechend), Lebererkrankungen wie Zirrhose und dekompensierte Lebererkrankung,
  • Bekannte schwer eingeschränkte Lungenfunktion (Spirometrie und Kohlenmonoxid-Diffusionskapazität der Lunge [DLCO] 50 % oder weniger des Normalwerts und Sauerstoff [O2]-Sättigung 88 % oder weniger in Ruhe bei Raumluft), oder
  • Aktive Blutungsneigung
• Andere Malignome innerhalb der letzten 3 Jahre, außer Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom der Haut
• Aktive (akute oder chronische) oder unkontrollierte schwere Infektionen (nicht auf Antibiotika ansprechend), einschließlich akuter entzündlicher Beckenerkrankung
• Angeborene oder erworbene Uterusanomalie, die die Gebärmutterhöhle verzerrt

• Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP), definiert als alle Frauen, die physiologisch schwanger werden können, müssen während der Studie und 8 Wochen danach eine zusätzliche hochwirksame Verhütungsmethode zusätzlich zum LNG-IUD anwenden. Akzeptable hochwirksame Verhütungsmethoden umfassen eine Kombination aus:

  • Barrieremethoden der Empfängnisverhütung: Kondom oder Okklusivkappe (Diaphragma oder Zervix-/Scheidenkappen) mit spermizidem Schaum/Gel/Film/Creme/Vaginalzäpfchen;
  • Völlige Enthaltsamkeit oder;
  • Männliche Sterilisation;
  • Weibliche bilaterale Tubenligatur oder bilaterale Salpingektomie. Frauen gelten als postmenopausal und nicht im gebärfähigen Alter, wenn sie 12 Monate natürliche (spontane) Amenorrhoe mit einem entsprechenden klinischen Profil (z.B. altersangemessen, Vorgeschichte von vasomotorischen Symptomen) hatten oder mindestens sechs Wochen vor Studienbeginn eine chirurgische bilaterale Ovarektomie oder Tubenligatur hatten. Wenn die Menopausendiagnose basierend auf der Patientengeschichte unklar ist, werden wir Follikel-stimulierendes Hormon (FSH)-Spiegel zur Bestätigung bewerten. Im Falle einer alleinigen Ovarektomie gilt eine Frau erst dann als nicht im gebärfähigen Alter, wenn ihr Reproduktionsstatus durch Nachuntersuchung der Hormonspiegel bestätigt wurde.
• Tirzepatid ist bei Patienten mit persönlicher oder familiärer Vorgeschichte von medullärem Schilddrüsenkarzinom (MTC) oder bei Patienten mit multipler endokriner Neoplasie (MEN) 2A oder 2B kontraindiziert. Solche Frauen werden ausgeschlossen
• Teilnehmer, die andere verschreibungspflichtige Medikamente zur Gewichtsreduktion einnehmen (z.B. Orlistat, Phentermin-Topiramat, Naltrexon-Bupropion). Eine 28-tägige Auswaschphase ist erforderlich, wenn solche Frauen an der Studie teilnehmen möchten
• Teilnehmer, die aktives intermittierendes Fasten praktizieren
• Teilnehmer, die derzeit Insulin zur Blutzuckerkontrolle verwenden
• Teilnehmer, die zuvor Glucagon-like-Peptid (GLP)-Medikamente (Liraglutid, Semaglutid, Dulaglutid, Exenatid) verwendet haben, ob oral oder injizierbar
• Teilnehmer mit diagnostiziertem Lynch-Syndrom