Uno studio sull'intervento di perdita di peso con Tirzepatide e dispositivo intrauterino al progestinico per il trattamento dell'iperplasia endometriale e del carcinoma endometriale di grado 1

Criteri di inclusione:

• Donne con diagnosi patologica di AH/EIN o carcinoma endometrioide di grado 1 confermata mediante dilatazione e curettage (D&C) che desiderano un trattamento non chirurgico, in sovrappeso (indice di massa corporea [BMI] ≥ 27 kg/m²) con una comorbidità correlata al peso (ipertensione, diabete di tipo 2 o colesterolo alto) o obese (BMI ≥ 30 kg/m²) con o senza comorbidità correlate al peso
• È consentito un precedente trattamento con progesterone per condizioni diverse da AH/EIN o carcinoma endometriale, ma è richiesto un periodo di washout di 28 giorni prima del posizionamento dello IUD al levonorgestrel. Se è disponibile tessuto d'archivio precedente a qualsiasi trattamento con progesterone ma successivo alla diagnosi di AH/EIN/EC, il periodo di washout non è necessario
• Età ≥ 18 anni. Poiché al momento non sono disponibili dati sul dosaggio o sugli eventi avversi (AE) relativi all'uso di tirzepatide in partecipanti < 18 anni, bambini e adolescenti < 18 anni sono esclusi da questo studio ma saranno idonei per futuri studi pediatrici, se applicabile
• Stato di performance Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2 (Karnofsky ≥ 60%)
• Partecipanti con infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) in terapia antiretrovirale efficace con carica virale non rilevabile entro 6 mesi sono idonei per questo studio
• Per i partecipanti con storia di infezione cronica da virus dell'epatite B (HBV), la carica virale dell'HBV deve essere non rilevabile con terapia soppressiva, se indicato
• Partecipanti con storia di infezione da virus dell'epatite C (HCV) devono essere stati trattati e guariti. Partecipanti con infezione da HCV attualmente in trattamento sono idonei se hanno una carica virale dell'HCV non rilevabile
• Partecipanti in terapia antivirale soppressiva cronica per il virus dell'herpes simplex (HSV) sono idonei
• Capacità di sottoporsi a EMB ogni 3 mesi
• Donne che attualmente utilizzano agenti ipoglicemizzanti orali (es. metformina) sono idonee per lo studio
• Capacità di comprendere e volontà di firmare un documento di consenso informato scritto in inglese o spagnolo

Criteri di esclusione:

• Donne con carcinoma endometrioide di grado 2-3, o donne con istologia sierosa, a cellule chiare, mucinosa, squamosa, a cellule transizionali, sarcomi o carcinosarcoma
• Evidenza di diffusione extrauterina della malattia all'imaging o durante la valutazione chirurgica
• I partecipanti non devono ricevere altri agenti sperimentali o terapie antitumorali (inclusa chemioterapia, radioterapia, terapia ormonale o basata su anticorpi). Il trattamento precedente deve avere un periodo di washout minimo di 14 giorni
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile allo IUD al levonorgestrel o a qualsiasi agonista del GLP-1
• Malattia intercorrente non controllata, o malattia psichiatrica/situazioni sociali che limiterebbero l'adesione ai requisiti dello studio
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio. Per questo motivo, un test di gravidanza fa parte dello screening per lo studio e le donne in gravidanza o che pianificano una gravidanza entro 6 mesi dalla fine dello studio saranno escluse. Lo IUD-LNG è un agente contraccettivo approvato dalla Food and Drug Administration (FDA). Se una donna dovesse rimanere incinta o sospettare di essere incinta durante la partecipazione a questo studio, deve informare immediatamente il medico dello studio.

Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi (AE) nei neonati allattati al seno secondari al trattamento della madre con tirzepatide, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre viene trattata con tirzepatide

• Donne che hanno qualsiasi condizione medica grave e/o non controllata come:

  • Angina pectoris instabile, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, aritmia cardiaca grave non controllata o qualsiasi altra malattia cardiaca clinicamente significativa,
  • Insufficienza cardiaca congestizia sintomatica di classe III o IV della New York Heart Association,
  • Infezione attiva (acuta o cronica) o grave non controllata (non responsiva agli antibiotici), malattie epatiche come cirrosi e malattia epatica scompensata,
  • Funzione polmonare gravemente compromessa nota (spirometria e capacità di diffusione del monossido di carbonio [DLCO] 50% o meno del normale e saturazione di ossigeno [O2] 88% o meno a riposo in aria ambiente), o
  • Diatesi emorragica attiva
• Altri tumori maligni negli ultimi 3 anni tranne carcinoma basocellulare o squamocellulare della pelle
• Infezioni attive (acute o croniche) o gravi non controllate (non responsive agli antibiotici), inclusa malattia infiammatoria pelvica acuta
• Anomalia uterina congenita o acquisita che distorce la cavità uterina

• Donne in età fertile (WOCBP), definite come tutte le donne fisiologicamente capaci di rimanere incinte, devono utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace aggiuntivo oltre allo IUD-LNG durante lo studio e per 8 settimane dopo. Metodi contraccettivi altamente efficaci accettabili includono una combinazione di qualsiasi dei seguenti:

  • Metodi contraccettivi di barriera: preservativo o cappuccio occlusivo (diaframma o cappucci cervicali/vaginali) con schiuma/gel/pellicola/crema/supposto vaginale spermicida;
  • Astinenza totale o;
  • Sterilizzazione maschile;
  • Legatura tubarica bilaterale femminile o salpingectomia bilaterale Le donne sono considerate in post-menopausa e non in età fertile se hanno avuto 12 mesi di amenorrea naturale (spontanea) con un profilo clinico appropriato (es. età appropriata, storia di sintomi vasomotori) o hanno subito ovariectomia bilaterale chirurgica o legatura tubarica almeno sei settimane prima dell'inizio dello studio. Quando la diagnosi di menopausa non è chiara in base alla storia del paziente, valuteremo i livelli di ormone follicolo-stimolante (FSH) per conferma. Nel caso di sola ovariectomia, solo quando lo stato riproduttivo della donna è stato confermato dalla valutazione successiva dei livelli ormonali, è considerata non in età fertile
• Il tirzepatide è controindicato in pazienti con storia personale o familiare di carcinoma midollare della tiroide (MTC) o in pazienti con neoplasia endocrina multipla (MEN) 2A o 2B. Tali donne saranno escluse
• Partecipanti che assumono qualsiasi altro farmaco da prescrizione inteso a indurre perdita di peso (es. orlistat, fentermina-topiramato, naltrexone-bupropione). È richiesto un periodo di washout di 28 giorni se tali donne desiderano entrare nello studio
• Partecipanti in digiuno intermittente attivo
• Partecipanti che attualmente utilizzano insulina per il controllo del glucosio
• Partecipanti che hanno precedentemente utilizzato qualsiasi farmaco glucagone-simile (GLP) (liraglutide, semaglutide, dulaglutide, exenatide), sia orale che iniettabile
• Partecipanti con diagnosi di Sindrome di Lynch