Een onderzoek naar BEBT-701 bij patiënten met milde tot matige hypertensie en verhoogd low-density lipoproteïne-cholesterol (LDL-C)

Insluitingscriteria:

1. Mannen of vrouwen van 18 tot 60 jaar (inclusief).
2. Proefpersonen met essentiële hypertensie die ofwel nog geen behandeling hebben gehad of gedurende ≥ 30 dagen vóór de screening geen bloeddrukverlagende medicatie hebben gebruikt en bij wie de onderzoeker van mening is dat tijdens de studieperiode geen aanvullende bloeddrukverlagende therapie nodig is.
3. Body mass index (BMI) 18,6-30 kg/m² (inclusief); lichaamsgewicht ≥ 50 kg voor mannen en ≥ 45 kg voor vrouwen.
4. Heeft gedurende ten minste 4 weken voorafgaand aan de screening een stabiel dieet gehandhaafd en heeft niet van plan om tijdens de studie een klinisch significante verandering in dieet of lichaamsgewicht aan te brengen (een verandering > 10% wordt als significant beschouwd).
5. Gaat akkoord met het gebruik van een zeer effectieve anticonceptiemethode en vermijdt ouderschap vanaf inschrijving tot 12 maanden na de laatste dosis.

6. In staat om de studievoorwaarden te begrijpen, bereid om zich eraan te houden en verleent schriftelijke geïnformeerde toestemming.

   Fase I-proefpersonen moeten tegelijkertijd aan de volgende criteria voldoen:

7. Bij screening en binnen 24 uur vóór randomisatie toont de 24-uurs ambulante bloeddrukmeting een gemiddelde systolische bloeddruk (SBP) > 130 mmHg en < 150 mmHg.

8. Bij screening en baseline is het nuchter serum LDL-C ≥ 100 mg/dL (2,6 mmol/L) en < 190 mg/dL (4,9 mmol/L) bij proefpersonen die ofwel nog geen lipidenverlagende therapie hebben gehad of gedurende 30 dagen vóór de screening geen lipidenverlagend medicijn hebben gebruikt en bij wie de onderzoeker oordeelt dat tijdens de studie geen aanvullende lipidenverlagende therapie nodig is.

   Fase II-proefpersonen moeten tegelijkertijd aan de volgende criteria voldoen:

9. Bij screening en binnen 24 uur vóór randomisatie moet de 24-uurs ambulante bloeddrukmeting een gemiddelde SBP > 130 mmHg en < 160 mmHg tonen.
10. Bij screening en baseline, nuchter serum LDL-C ≥ 100 mg/dL (2,6 mmol/L). Proefpersonen die al statinetherapie gebruiken, moeten gedurende ten minste 30 dagen vóór de screening een stabiele statinedosis en -regime hebben gehad en mogen geen geplande wijzigingen in hun statinebehandeling tijdens de studie hebben.

Uitsluitingscriteria:

1. Elke voorgeschiedenis van ernstige ziekte - afgezien van hypertensie en hyperlipidemie - die naar mening van de onderzoeker de studieresultaten kan beïnvloeden, waaronder maar niet beperkt tot ziekten van de bloedsomloop (bijv. orthostatische hypotensie, NYHA klasse II-IV hartfalen, aortastenose, groot aorta-aneurysma of -dissectie, hypertensieve encefalopathie, acuut herseninfarct, voorbijgaande ischemische aanval, acuut myocardinfarct, significante aritmieën), endocriene, neurologische, gastro-intestinale, urogenitale, hematologische, immunologische, psychiatrische of metabole stoornissen.
2. Voorgeschiedenis van allergische ziekte of atopische diathese (≥3 geneesmiddel- of voedselallergieën), of bekende overgevoeligheid voor oligonucleotide-gebaseerde therapieën.
3. Gebruik van anti-PCSK9- of anti-AGT-antilichaammiddelen binnen 6 maanden vóór screening, of van PCSK9- of AGT-gerichte oligonucleotidegeneesmiddelen binnen 12 maanden vóór screening.
4. Maligniteit binnen 5 jaar vóór ondertekening van de geïnformeerde toestemming (uitzonderingen: adequaat verwijderde en genezen basaal- of plaveiseleelcarcinoom van de huid, cervixcarcinoom in situ, of andere kankers die als genezen worden beschouwd door alleen chirurgie).
5. Linkerventrikelejectiefractie (LVEF) < 40% bij screening; of significante aortale of perifere vaatziekte, of elke vasculaire aandoening die chirurgische interventie vereist.
6. Type 1 diabetes, of type 2 diabetes met onvoldoende glykemische controle (HbA1c ≥ 8%).
7. Grote chirurgie binnen 6 maanden vóór dosering, of geplande grote chirurgie tijdens de studieperiode.
8. Geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) < 60 mL/min/1,73 m² (volgens vereenvoudigde MDRD-vergelijking) of urine albumine-creatinine ratio (UACR) > 300 mg/g bij screening.
9. Bij screening, een van de volgende laboratoriumafwijkingen: alanine-aminotransferase (ALT), aspartaat-aminotransferase (AST), totaal bilirubine (TBIL), gamma-glutamyltransferase (GGT), of alkalische fosfatase (ALP) > 1,5 × bovengrens normaal (ULN), of serumkalium > 5,5 mmol/L (één herhaalde meting toegestaan).
10. Gemiddelde 24-uurs ambulante diastolische bloeddruk (DBP) > 110 mmHg bij screening en/of binnen 24 uur vóór randomisatie (één herhaalde meting toegestaan).
11. QT/QTc-verlenging bij screening of baseline: QT-interval gecorrigeerd volgens Fridericia's formule (QTcF) ≥ 450 ms (mannen) of ≥ 460 ms (vrouwen).
12. Positieve serologie voor HBsAg, anti-hepatitis C-virus (HCV), HCV-kernantigeen, anti-humaan immunodeficiëntievirus (HIV), of Treponema pallidum-antilichaam; indien Treponema pallidum-antilichaam positief is, is een bevestigende rapid plasma reagin (RPR)-test vereist en moet deze ook positief zijn.
13. Bekende of vermoedelijke secundaire hypertensie, waaronder maar niet beperkt tot bilaterale nierslagaderstenose, primair aldosteronisme, feochromocytoom, polycystische nierziekte, of geneesmiddel-geïnduceerde hypertensie.
14. Beroepen met gevaarlijke werkzaamheden zoals het besturen van vaartuigen of werken op hoogte.
15. Ondraaglijkheid van subcutane injecties, of opvallende littekens, tatoeages of andere aandoeningen op de buik die de toediening van het studiegeneesmiddel of de beoordeling van lokale verdraagzaamheid materieel kunnen beïnvloeden.
16. Bloedverlies of donatie > 400 mL binnen 3 maanden vóór dosering (menstrueel bloedverlies uitgesloten) en/of bloedplaatjesdonatie binnen 2 weken.
17. Gebruik, binnen 28 dagen vóór dosering, van elk geneesmiddel, nutraceutical, vitamine of voedingssupplement waarvan bekend is dat het het lipidenmetabolisme beïnvloedt.
18. Voorgeschiedenis van drugsgebruik of positieve urinedrugstest, en/of gebruik van illegale drugs binnen 3 maanden vóór screening, en/of gewoontegebruik van psychoactieve stoffen (inclusief kruidenpreparaten).
19. Gemiddeld dagelijks gebruik > 5 sigaretten (of equivalent e-sigaretgebruik) binnen 3 maanden vóór screening en/of onwil om tijdens de studie van alle tabaksproducten af te zien.
20. Regelmatig alcoholgebruik binnen 6 maanden vóór screening (d.w.z. > 14 eenheden/week; 1 eenheid = 360 mL 5% bier, 45 mL 40% sterke drank, of 150 mL 12% wijn) en onvermogen om tijdens de studie te voldoen aan alcoholbeperkingsvereisten.
21. Dagelijkse inname van overmatige thee, koffie en/of cafeïnehoudende dranken (≥ 8 kopjes/dag; 1 kopje = 250 mL) binnen 1 maand vóór screening.
22. Deelname aan een klinische studie binnen 3 maanden vóór screening (12 maanden voor oligonucleotide-onderzoeksgeneesmiddelen).
23. Proefpersonen die om welke andere reden dan ook de studie waarschijnlijk niet zullen voltooien of die de onderzoeker niet geschikt acht voor inschrijving.
24. Zwangere of zogende vrouwen.
25. Voorgeschiedenis van syncope binnen 3 maanden vóór screening.
26. Ontvangst van een levend vaccin binnen 4 weken vóór screening of geplande toediening van een levend vaccin tijdens de studie.
27. Gebruik van langwerkende oestrogeen- en/of progestageeninjecties of -implantaten binnen 6 maanden vóór dosering.
28. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd die binnen 28 dagen vóór dosering onbeschermde geslachtsgemeenschap hebben gehad met een partner.