Eine Studie zu BEBT-701 bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Hypertonie und erhöhtem Low-Density-Lipoprotein-Cholesterin (LDL-C)

Einschlusskriterien:

1. Männlich oder weiblich im Alter von 18 bis 60 Jahren (einschließlich).
2. Probanden mit essenzieller Hypertonie, die entweder behandlungsnaiv sind oder mindestens 30 Tage vor dem Screening keine antihypertensive Medikation eingenommen haben und bei denen der Prüfarzt während der Studienzeit keine zusätzliche antihypertensive Therapie für notwendig erachtet.
3. Body-Mass-Index (BMI) 18,6–30 kg/m² (einschließlich); Körpergewicht ≥ 50 kg für Männer und ≥ 45 kg für Frauen.
4. Hat mindestens 4 Wochen vor dem Screening eine stabile Diät eingehalten und plant keine klinisch signifikante Änderung der Ernährung oder des Körpergewichts während der Studie (eine Änderung > 10 % gilt als signifikant).
5. Erklärt sich bereit, eine hochwirksame Verhütungsmethode anzuwenden und vom Studieneinschluss bis 12 Monate nach der letzten Dosis keine Elternschaft anzustreben.

6. In der Lage, die Studienanforderungen zu verstehen, bereit, diese einzuhalten, und erteilt schriftliche Einwilligung nach Aufklärung.

   Probanden der Phase I müssen gleichzeitig folgende Kriterien erfüllen:

7. Beim Screening und innerhalb von 24 Stunden vor der Randomisierung zeigt die 24-Stunden-Langzeit-Blutdruckmessung einen mittleren systolischen Blutdruck (SBP) > 130 mmHg und < 150 mmHg.

8. Beim Screening und zum Baseline-Zeitpunkt beträgt das nüchterne Serum-LDL-C ≥ 100 mg/dL (2,6 mmol/L) und < 190 mg/dL (4,9 mmol/L) bei Probanden, die entweder lipidsenkungstherapienaiv sind oder innerhalb von 30 Tagen vor dem Screening kein lipidsenkendes Medikament erhalten haben und bei denen der Prüfarzt während der Studie keine zusätzliche lipidsenkende Therapie für erforderlich hält.

   Probanden der Phase II müssen gleichzeitig folgende Kriterien erfüllen:

9. Beim Screening und innerhalb von 24 Stunden vor der Randomisierung muss die 24-Stunden-Langzeit-Blutdruckmessung einen mittleren SBP > 130 mmHg und < 160 mmHg zeigen.
10. Beim Screening und zum Baseline-Zeitpunkt beträgt das nüchterne Serum-LDL-C ≥ 100 mg/dL (2,6 mmol/L). Probanden, die bereits mit Statintherapie behandelt werden, müssen mindestens 30 Tage vor dem Screening eine stabile Statindosis und ein stabiles Therapieschema eingehalten haben und dürfen während der Studie keine geplanten Änderungen ihrer Statinbehandlung haben.

Ausschlusskriterien:

1. Jegliche Vorgeschichte schwerer Erkrankungen – außer Hypertonie und Hyperlipidämie – die nach Ansicht des Prüfarztes die Studienergebnisse beeinflussen könnten, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Erkrankungen des Kreislaufsystems (z.B. orthostatische Hypotonie, NYHA-Klasse II–IV Herzinsuffizienz, Aortenstenose, größeres Aortenaneurysma oder -dissektion, hypertensive Enzephalopathie, akuter Schlaganfall, transitorische ischämische Attacke, akuter Myokardinfarkt, signifikante Arrhythmien), endokrine, neurologische, gastrointestinale, urogenitale, hämatologische, immunologische, psychiatrische oder metabolische Störungen.
2. Vorgeschichte allergischer Erkrankungen oder atopischer Diathese (≥3 Medikamenten- oder Nahrungsmittelallergien) oder bekannte Überempfindlichkeit gegenüber Oligonukleotid-basierten Therapeutika.
3. Einnahme von Anti-PCSK9- oder Anti-AGT-Antikörper-Wirkstoffen innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening oder von PCSK9- oder AGT-zielgerichteten Oligonukleotid-Arzneimitteln innerhalb von 12 Monaten vor dem Screening.
4. Malignität innerhalb von 5 Jahren vor Unterzeichnung der Einwilligungserklärung (Ausnahmen: adäquat resezierte und geheiltes Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom der Haut, Zervixkarzinom in situ oder andere als durch alleinige Operation geheilt geltende Krebsarten).
5. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 40 % beim Screening; oder signifikante Aorten- oder periphere Gefäßerkrankung oder jegliche Gefäßerkrankung, die chirurgische Intervention erfordert.
6. Typ-1-Diabetes oder Typ-2-Diabetes mit unzureichender glykämischer Kontrolle (HbA1c ≥ 8 %).
7. Größere Operation innerhalb von 6 Monaten vor der Dosierung oder geplante größere Operation während der Studienzeit.
8. Geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) < 60 mL/min/1,73 m² (nach vereinfachter MDRD-Gleichung) oder Urin-Albumin-Kreatinin-Verhältnis (UACR) > 300 mg/g beim Screening.
9. Beim Screening eines der folgenden Laboranomalien: Alanin-Aminotransferase (ALT), Aspartat-Aminotransferase (AST), Gesamtbilirubin (TBIL), Gamma-Glutamyltransferase (GGT) oder alkalische Phosphatase (ALP) > 1,5 × obere Grenze des Normbereichs (ULN) oder Serumkalium > 5,5 mmol/L (eine Wiederholungsmessung erlaubt).
10. Mittlerer 24-Stunden-Langzeit-diastolischer Blutdruck (DBP) > 110 mmHg beim Screening und/oder innerhalb von 24 Stunden vor der Randomisierung (eine Wiederholungsmessung erlaubt).
11. QT/QTc-Verlängerung beim Screening oder Baseline: nach Fridericia-Formel korrigiertes QT-Intervall (QTcF) ≥ 450 ms (Männer) oder ≥ 460 ms (Frauen).
12. Positive Serologie für HBsAg, Anti-Hepatitis-C-Virus (HCV), HCV-Core-Antigen, Anti-Humanes-Immundefizienz-Virus (HIV) oder Treponema-pallidum-Antikörper; wenn Treponema-pallidum-Antikörper positiv ist, ist ein bestätigender Rapid-Plasma-Reagin (RPR)-Test erforderlich und muss ebenfalls positiv sein.
13. Bekannte oder vermutete sekundäre Hypertonie, einschließlich, aber nicht beschränkt auf beidseitige Nierenarterienstenose, primären Hyperaldosteronismus, Phäochromozytom, polyzystische Nierenerkrankung oder medikamenteninduzierte Hypertonie.
14. Berufe mit gefährlichen Tätigkeiten wie das Steuern von Fahrzeugen oder Arbeiten in Höhen.
15. Unverträglichkeit von subkutanen Injektionen oder ausgeprägte Bauchnarben, Tattoos oder andere Zustände, die die Verabreichung des Studienmedikaments oder die Beurteilung der lokalen Verträglichkeit wesentlich beeinträchtigen könnten.
16. Blutverlust oder Blutspende > 400 mL innerhalb von 3 Monaten vor der Dosierung (Menstruationsblutungen ausgenommen) und/oder Thrombozytenspende innerhalb von 2 Wochen.
17. Einnahme, innerhalb von 28 Tagen vor der Dosierung, von Arzneimitteln, Nutrazeutika, Vitaminen oder Nahrungsergänzungsmitteln, von denen bekannt ist, dass sie den Lipidstoffwechsel beeinflussen.
18. Vorgeschichte von Drogenmissbrauch oder positiver Urin-Drogenscreening und/oder Konsum illegaler Drogen innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening und/oder gewohnheitsmäßiger Konsum psychoaktiver Substanzen (einschließlich pflanzlicher Präparate).
19. Durchschnittlicher täglicher Konsum > 5 Zigaretten (oder gleichwertiger E-Zigarettenkonsum) innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening und/oder Unwilligkeit, während der Studie auf alle Tabakprodukte zu verzichten.
20. Regelmäßiger Alkoholkonsum innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening (d.h. > 14 Einheiten/Woche; 1 Einheit = 360 mL 5 %iges Bier, 45 mL 40 %iger Spirituosen oder 150 mL 12 %iger Wein) und Unfähigkeit, während der Studie die Alkoholbeschränkungen einzuhalten.
21. Tägliche Aufnahme von übermäßigem Tee, Kaffee und/oder koffeinhaltigen Getränken (≥ 8 Tassen/Tag; 1 Tasse = 250 mL) innerhalb von 1 Monat vor dem Screening.
22. Teilnahme an einer klinischen Studie innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening (12 Monate für Oligonukleotid-Prüfpräparate).
23. Probanden, die aus anderen Gründen die Studie voraussichtlich nicht abschließen können oder die der Prüfarzt für nicht einschlussfähig hält.
24. Schwangere oder stillende Frauen.
25. Vorgeschichte von Synkopen innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening.
26. Erhalt einer Lebendimpfung innerhalb von 4 Wochen vor dem Screening oder geplante Lebendimpfung während der Studie.
27. Verwendung von langwirksamen Östrogen- und/oder Progestin-Injektionen oder -Implantaten innerhalb von 6 Monaten vor der Dosierung.
28. Frauen im gebärfähigen Alter, die innerhalb von 28 Tagen vor der Dosierung ungeschützten Geschlechtsverkehr mit einem Partner hatten.