Studie přípravku BEBT-701 u pacientů s mírnou až středně těžkou hypertenzí a zvýšenou hladinou cholesterolu s nízkou hustotou lipoproteinů (LDL-C)

Kritéria zařazení:

1. Muž nebo žena ve věku 18 až 60 let (včetně).
2. Subjekty s esenciální hypertenzí, které jsou buď léčbou naivní, nebo byly bez jakéhokoli antihypertenziva ≥ 30 dnů před screeningem a u kterých vyšetřovatel posoudí, že během studie není nutná další antihypertenzní terapie.
3. Index tělesné hmotnosti (BMI) 18,6–30 kg/m² (včetně); tělesná hmotnost ≥ 50 kg u mužů a ≥ 45 kg u žen.
4. Udržuje stabilní dietu alespoň 4 týdny před screeningem a nemá v plánu během studie provést klinicky významnou změnu stravy nebo tělesné hmotnosti (změna > 10 % je považována za významnou).
5. Souhlasí s použitím vysoce účinné metody antikoncepce a s vyhýbáním se rodičovství od zařazení do 12 měsíců po poslední dávce.

6. Schopen porozumět požadavkům studie, ochoten je dodržovat a poskytuje písemný informovaný souhlas.

   Subjekty fáze I musí současně splňovat následující kritéria:

7. Při screeningu a do 24 h před randomizací ukazuje 24hodinové ambulantní monitorování krevního tlaku průměrný systolický krevní tlak (SBP) > 130 mmHg a < 150 mmHg.

8. Při screeningu a na výchozí hodnotě je nalačno sérový LDL-C ≥ 100 mg/dL (2,6 mmol/L) a < 190 mg/dL (4,9 mmol/L) u subjektů, které jsou buď naivní na hypolipidemickou terapii, nebo nedostaly žádný hypolipidemický lék do 30 dnů před screeningem a u kterých vyšetřovatel posoudí, že během studie nebudou potřebovat další hypolipidemickou terapii.

   Subjekty fáze II musí současně splňovat následující kritéria:

9. Při screeningu a do 24 h před randomizací musí 24hodinové ambulantní monitorování krevního tlaku ukazovat průměrný SBP > 130 mmHg a < 160 mmHg.
10. Při screeningu a na výchozí hodnotě je nalačno sérový LDL-C ≥ 100 mg/dL (2,6 mmol/L). Subjekty již na statinové terapii musí mít stabilní dávku a režim statinu alespoň 30 dnů před screeningem a během studie nesmí mít plánované změny ve své statinové léčbě.

Kritéria vyloučení:

1. Jakákoli anamnéza závažného onemocnění – kromě hypertenze a hyperlipidemie – které by podle názoru vyšetřovatele mohlo ovlivnit výsledky studie, včetně, ale nejen, onemocnění oběhového systému (např. ortostatická hypotenze, srdeční selhání NYHA třídy II–IV, aortální stenóza, významná aneuryzma nebo disekce aorty, hypertenzní encefalopatie, akutní cévní mozková příhoda, přechodná ischemická ataka, akutní infarkt myokardu, významné arytmie), endokrinních, neurologických, gastrointestinálních, genitourinárních, hematologických, imunologických, psychiatrických nebo metabolických poruch.
2. Anamnéza alergického onemocnění nebo atopické diatézy (≥3 alergie na léky nebo potraviny) nebo známá přecitlivělost na oligonukleotidové terapeutiky.
3. Užití anti-PCSK9 nebo anti-AGT protilátkových látek do 6 měsíců před screeningem nebo PCSK9- nebo AGT-cílených oligonukleotidových léků do 12 měsíců před screeningem.
4. Malignita do 5 let před podpisem informovaného souhlasu (výjimky: adekvátně resekovaný a vyléčený bazocelulární nebo spinocelulární karcinom kůže, karcinom děložního hrdla in situ nebo jiné nádory považované za vyléčené pouze chirurgií).
5. Ejekční frakce levé komory (LVEF) < 40 % při screeningu; nebo významné aortální nebo periferní cévní onemocnění, nebo jakýkoli vaskulární stav vyžadující chirurgický zákrok.
6. Diabetes 1. typu nebo diabetes 2. typu s nedostatečnou glykemickou kontrolou (HbA1c ≥ 8 %).
7. Velký chirurgický výkon do 6 měsíců před podáním dávky nebo plánovaný velký chirurgický výkon během studie.
8. Odhadovaná glomerulární filtrace (eGFR) < 60 ml/min/1,73 m² (podle zjednodušené MDRD rovnice) nebo poměr albuminu v moči ke kreatininu (UACR) > 300 mg/g při screeningu.
9. Při screeningu jakákoli z následujících laboratorních abnormalit: alaninaminotransferáza (ALT), aspartátaminotransferáza (AST), celkový bilirubin (TBIL), gama-glutamyltransferáza (GGT) nebo alkalická fosfatáza (ALP) > 1,5 × horní hranice normálu (ULN) nebo sérový draslík > 5,5 mmol/L (povoleno jedno opakované měření).
10. Průměrný 24hodinový ambulantní diastolický krevní tlak (DBP) > 110 mmHg při screeningu a/nebo do 24 h před randomizací (povoleno jedno opakované měření).
11. Prodloužení QT/QTc při screeningu nebo na výchozí hodnotě: QT interval korigovaný Fridericiovým vzorcem (QTcF) ≥ 450 ms (muži) nebo ≥ 460 ms (ženy).
12. Pozitivní sérologie na HBsAg, anti-hepatitida C virus (HCV), HCV core antigen, anti-lidský imunodeficitní virus (HIV) nebo Treponema pallidum protilátku; pokud je Treponema pallidum protilátka pozitivní, je vyžadován potvrzující rychlý plazmový reagin (RPR) test, který musí být také pozitivní.
13. Známá nebo podezřelá sekundární hypertenze, včetně, ale nejen, oboustranné stenózy renální arterie, primárního aldosteronismu, feochromocytomu, polycystického onemocnění ledvin nebo hypertenze vyvolané léky.
14. Povolání zahrnující nebezpečné operace, jako je pilotování plavidel nebo práce ve výšce.
15. Nesnášenlivost subkutánní injekce nebo výrazné jizvy, tetování nebo jiné stavy na břiše, které by mohly podstatně narušit podání studijního léku nebo hodnocení lokální snášenlivosti.
16. Ztráta krve nebo darování > 400 ml do 3 měsíců před podáním dávky (menstruační krvácení vyloučeno) a/nebo darování krevních destiček do 2 týdnů.
17. Užití jakéhokoli léku, nutraceutika, vitamínu nebo doplňku stravy známého ovlivňujícího metabolismus lipidů do 28 dnů před podáním dávky.
18. Anamnéza zneužívání drog nebo pozitivní test moči na drogy a/nebo užití nelegálních drog do 3 měsíců před screeningem a/nebo pravidelné užívání jakékoli psychoaktivní látky (včetně bylinných přípravků).
19. Průměrná denní spotřeba > 5 cigaret (nebo ekvivalentního užití e-cigarety) do 3 měsíců před screeningem a/nebo neochota zdržet se všech tabákových výrobků během studie.
20. Pravidelná konzumace alkoholu do 6 měsíců před screeningem (tj. > 14 jednotek/týden; 1 jednotka = 360 ml 5% piva, 45 ml 40% destilátu nebo 150 ml 12% vína) a neschopnost dodržovat požadavky omezení alkoholu během studie.
21. Denní příjem nadměrného čaje, kávy a/nebo nápojů obsahujících kofein (≥ 8 šálků/den; 1 šálek = 250 ml) do 1 měsíce před screeningem.
22. Účast v jakékoli klinické studii do 3 měsíců před screeningem (12 měsíců pro oligonukleotidové zkoumané léky).
23. Subjekty, které z jakéhokoli jiného důvodu pravděpodobně nedokončí studii nebo které vyšetřovatel posoudí, že by neměly být zařazeny.
24. Těhotné nebo kojící ženy.
25. Anamnéza synkopy do 3 měsíců před screeningem.
26. Příjem živé vakcíny do 4 týdnů před screeningem nebo plánované podání živé vakcíny během studie.
27. Užití dlouhodobě působících estrogenových a/nebo progestinových injekcí nebo implantátů do 6 měsíců před podáním dávky.
28. Ženy v reprodukčním věku, které měly nechráněný pohlavní styk s partnerem do 28 dnů před podáním dávky.