Uno studio su BEBT-701 in pazienti con ipertensione da lieve a moderata e colesterolo LDL (LDL-C) elevato

Criteri di inclusione:

1. Uomini o donne di età compresa tra 18 e 60 anni (inclusi).
2. Soggetti con ipertensione essenziale che sono o non hanno mai ricevuto trattamento o che hanno interrotto qualsiasi terapia antiipertensiva per ≥ 30 giorni prima dello screening e per i quali lo sperimentatore ritiene non sia necessaria alcuna terapia antiipertensiva aggiuntiva durante il periodo di studio.
3. Indice di massa corporea (BMI) 18,6-30 kg/m² (inclusi); peso corporeo ≥ 50 kg per gli uomini e ≥ 45 kg per le donne.
4. Ha mantenuto una dieta stabile per almeno 4 settimane prima dello screening e non ha intenzione di apportare cambiamenti clinicamente significativi alla dieta o al peso corporeo durante lo studio (una variazione > 10% è considerata significativa).
5. Accetta di utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace e di evitare di diventare genitore dall'arruolamento fino a 12 mesi dopo l'ultima dose.

6. Capace di comprendere i requisiti dello studio, disposto a rispettarli e fornisce il consenso informato scritto.

   I soggetti della Fase I devono soddisfare contemporaneamente i seguenti criteri:

7. Allo screening e entro 24 ore prima della randomizzazione, il monitoraggio ambulatoriale della pressione arteriosa delle 24 ore mostra una pressione sistolica media (SBP) > 130 mmHg e < 150 mmHg.

8. Allo screening e al basale, il colesterolo LDL sierico a digiuno è ≥ 100 mg/dL (2,6 mmol/L) e < 190 mg/dL (4,9 mmol/L) in soggetti che non hanno mai ricevuto terapia ipolipemizzante o che non hanno assunto alcun farmaco ipolipemizzante entro 30 giorni prima dello screening e per i quali lo sperimentatore ritiene che non sarà necessaria alcuna terapia ipolipemizzante aggiuntiva durante lo studio.

   I soggetti della Fase II devono soddisfare contemporaneamente i seguenti criteri:

9. Allo screening e entro 24 ore prima della randomizzazione, il monitoraggio ambulatoriale della pressione arteriosa delle 24 ore deve mostrare una pressione sistolica media (SBP) > 130 mmHg e < 160 mmHg.
10. Allo screening e al basale, colesterolo LDL sierico a digiuno ≥ 100 mg/dL (2,6 mmol/L).
    I soggetti già in terapia con statine devono aver assunto una dose e un regime di statine stabile per almeno 30 giorni prima dello screening e non devono prevedere modifiche al trattamento con statine durante lo studio.

Criteri di esclusione:

1. Qualsiasi storia di malattia grave, a parte ipertensione e iperlipidemia, che a giudizio dello sperimentatore potrebbe influenzare gli esiti della sperimentazione, inclusi ma non limitati a malattie del sistema circolatorio (ad esempio, ipotensione ortostatica, insufficienza cardiaca NYHA classe II-IV, stenosi aortica, aneurisma o dissezione aortica maggiore, encefalopatia ipertensiva, ictus acuto, attacco ischemico transitorio, infarto miocardico acuto, aritmie significative), disturbi endocrini, neurologici, gastrointestinali, genitourinari, ematologici, immunologici, psichiatrici o metabolici.
2. Storia di malattia allergica o diatesi atopica (≥3 allergie a farmaci o alimenti), o nota ipersensibilità a terapie a base di oligonucleotidi.
3. Uso di agenti anti-PCSK9 o anti-AGT entro 6 mesi prima dello screening, o di farmaci oligonucleotidici mirati a PCSK9 o AGT entro 12 mesi prima dello screening.
4. Malignità entro 5 anni prima della firma del consenso informato (eccezioni: carcinoma basocellulare o squamocellulare della pelle adeguatamente asportato e curato, carcinoma cervicale in situ, o altri tumori considerati curati solo con chirurgia).
5. Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) < 40% allo screening; o malattia aortica o vascolare periferica significativa, o qualsiasi condizione vascolare che richieda intervento chirurgico.
6. Diabete di tipo 1, o diabete di tipo 2 con controllo glicemico inadeguato (HbA1c ≥ 8%).
7. Chirurgia maggiore entro 6 mesi prima della somministrazione, o chirurgia maggiore pianificata durante il periodo di studio.
8. Filtrazione glomerulare stimata (eGFR) < 60 mL/min/1,73 m² (con equazione MDRD semplificata) o rapporto albumina-creatinina urinaria (UACR) > 300 mg/g allo screening.
9. Allo screening, qualsiasi delle seguenti anomalie di laboratorio: alanina aminotransferasi (ALT), aspartato aminotransferasi (AST), bilirubina totale (TBIL), gamma-glutamil transferasi (GGT) o fosfatasi alcalina (ALP) > 1,5 × limite superiore del normale (ULN), o potassio sierico > 5,5 mmol/L (è consentita una misurazione ripetuta).
10. Pressione diastolica media ambulatoriale delle 24 ore (DBP) > 110 mmHg allo screening e/o entro 24 ore prima della randomizzazione (è consentita una misurazione ripetuta).
11. Prolungamento del QT/QTc allo screening o al basale: intervallo QT corretto con la formula di Fridericia (QTcF) ≥ 450 ms (uomini) o ≥ 460 ms (donne).
12. Sierologia positiva per HBsAg, anticorpi anti-virus dell'epatite C (HCV), antigene core dell'HCV, anticorpi anti-virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o anticorpi anti-Treponema pallidum; se l'anticorpo anti-Treponema pallidum è positivo, è richiesto un test di conferma rapido plasma reagin (RPR) che deve essere anch'esso positivo.
13. Ipertensione secondaria nota o sospetta, inclusa ma non limitata a stenosi bilaterale dell'arteria renale, aldosteronismo primario, feocromocitoma, malattia del rene policistico o ipertensione indotta da farmaci.
14. Occupazioni che comportano operazioni pericolose come pilotare veicoli o lavorare in altezza.
15. Intolleranza alle iniezioni sottocutanee, o cicatrici addominali prominenti, tatuaggi o altre condizioni che potrebbero interferire materialmente con la somministrazione del farmaco in studio o con la valutazione della tollerabilità locale.
16. Perdita di sangue o donazione > 400 mL entro 3 mesi prima della somministrazione (escluso il sanguinamento mestruale) e/o donazione di piastrine entro 2 settimane.
17. Uso, entro 28 giorni prima della somministrazione, di qualsiasi farmaco, nutraceutico, vitamina o integratore alimentare noto per influenzare il metabolismo lipidico.
18. Storia di abuso di droghe o test delle urine per droghe positivo, e/o uso di droghe illecite entro 3 mesi prima dello screening, e/o uso abituale di qualsiasi sostanza psicoattiva (inclusi preparati a base di erbe).
19. Consumo medio giornaliero > 5 sigarette (o equivalente uso di sigarette elettroniche) entro 3 mesi prima dello screening e/o mancanza di volontà di astenersi da tutti i prodotti del tabacco durante lo studio.
20. Consumo regolare di alcol entro 6 mesi prima dello screening (cioè > 14 unità/settimana; 1 unità = 360 mL di birra al 5%, 45 mL di superalcolici al 40% o 150 mL di vino al 12%) e incapacità di rispettare i requisiti di restrizione dell'alcol durante lo studio.
21. Assunzione giornaliera eccessiva di tè, caffè e/o bevande contenenti caffeina (≥ 8 tazze/giorno; 1 tazza = 250 mL) entro 1 mese prima dello screening.
22. Partecipazione a qualsiasi sperimentazione clinica entro 3 mesi prima dello screening (12 mesi per farmaci sperimentali a base di oligonucleotidi).
23. Soggetti che, per qualsiasi altro motivo, hanno poche probabilità di completare lo studio o che lo sperimentatore ritiene non debbano essere arruolati.
24. Donne in gravidanza o in allattamento.
25. Storia di sincope entro 3 mesi prima dello screening.
26. Ricezione di un vaccino vivo entro 4 settimane prima dello screening o somministrazione pianificata di vaccino vivo durante lo studio.
27. Uso di iniezioni o impianti di estrogeni e/o progestinici a lunga durata d'azione entro 6 mesi prima della somministrazione.
28. Donne in età fertile che hanno avuto rapporti sessuali non protetti con un partner entro 28 giorni prima della somministrazione.