Fase 2-studie van AHB-137 bij HBeAg-negatieve deelnemers met chronische hepatitis B (CHB) in de regio Azië-Pacific (ASPIRE-201)

Inclusiecriteria:

Deelnemers komen alleen in aanmerking voor deelname aan het onderzoek als aan alle volgende criteria wordt voldaan:

1. Volwassenen ≥18 jaar (of volgens de lokale meerderjarigheidsleeftijd) en ≤65 jaar bij screening die geïnformeerde toestemming kunnen geven, zich kunnen houden aan de onderzoeksprocedures en ermee instemmen om nucleos(t)ide analoog (NA)-therapie te staken als aan de protocolgedefinieerde stopcriteria wordt voldaan.
2. Body mass index (BMI) ≤35 kg/m².
3. Gedocumenteerde chronische hepatitis B-virus (HBV)-infectie gedurende ≥6 maanden vóór randomisatie, gedefinieerd door hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg)-positiviteit of detecteerbaar HBV-DNA.
4. Hepatitis B e-antigeen (HBeAg) negatief bij screening.
5. Stabiele, goedgekeurde nucleos(t)ide analoog (NA)-monotherapie gedurende ≥6 maanden vóór randomisatie.
6. HBV-DNA onder de onderste limiet van kwantificering (LLOQ) bij screening.
7. Hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg)-niveau >100 IE/ml en ≤3.000 IE/ml bij screening.
8. Alanine-aminotransferase (ALT) ≤2 × bovenste limiet van normaal (ULN) bij screening.
9. Screening-elektrocardiogram (ECG) zonder klinisch significante afwijkingen en met een Fridericia-gecorrigeerd QT-interval (QTcF) ≤450 msec voor mannen of ≤470 msec voor vrouwen.
10. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd mogen niet borstvoeding geven en moeten een negatieve serumzwangerschapstest hebben bij screening en een negatieve urinetest vóór de eerste dosis.
11. Mannelijke en vrouwelijke deelnemers in de vruchtbare leeftijd moeten instemmen met het gebruik van protocolgespecificeerde effectieve anticonceptie tijdens de doseringsperiode en gedurende ≥6 maanden na de laatste dosis AHB-137.

Exclusiecriteria:

Deelnemers worden uitgesloten van het onderzoek als een van de volgende criteria van toepassing is:

1. Klinisch significante ziekte anders dan chronische hepatitis B-virus (HBV)-infectie, zoals gedocumenteerd in de medische geschiedenis of vastgesteld bij lichamelijk onderzoek, inclusief maar niet beperkt tot acuut coronair syndroom binnen 6 maanden vóór screening, significante of onstabiele hartziekte, ongecontroleerde diabetes, bloeddiathese of coagulopathie, of eerdere vaste orgaan- of beenmergtransplantatie
2. Gelijktijdige klinisch significante leverziekte, inclusief maar niet beperkt tot virale hepatitis veroorzaakt door andere pathogenen, hemochromatose, ziekte van Wilson, primaire biliaire cholangitis, auto-immuunleverziekte, alcoholische leverziekte, geneesmiddelgeïnduceerde leverbeschadiging, of huidige of eerdere geschiedenis van klinische leverdecompensatie (bijv. ascites, encefalopathie, hepatorenaal syndroom of varixbloeding).
3. Elke ernstige infectie (anders dan chronische HBV-infectie) binnen 1 maand vóór randomisatie en/of waarvoor intraveneuze anti-infectieuze therapie nodig is.
4. Geschiedenis van immuuntrombocytopenie.
5. Huidig vermoeden van levercirrose en/of bewijs van cirrose gedefinieerd als leverstijfheidsmeting (LSM) >9 kPa door FibroScan® of gelijkwaardige beeldvormingsmodaliteit (bijv. echografie-elastografie).
6. Geschiedenis van levercirrose gedefinieerd door leverbiopsie of door LSM >12 kPa door FibroScan® of gelijkwaardige beeldvormingsmodaliteit.
7. Eerdere geschiedenis van, huidige diagnose van, of vermoeden van hepatocellulair carcinoom (HCC), of alfa-fetoproteïne (AFP) ≥20 ng/ml bij screening.
8. Geschiedenis van extrahepatische ziekten mogelijk geassocieerd met HBV-infectie, inclusief maar niet beperkt tot nefrotisch syndroom, elke vorm van glomerulonefritis, polyarteritis nodosa, cryoglobulinemie of ongecontroleerde hypertensie.
9. Laboratoriumbewijs van actieve infectie met humaan immunodeficiëntievirus (HIV), hepatitis C-virus (HCV), hepatitis D-virus (HDV) of actieve syfilis. Deelnemers met positieve HCV- of HDV-serologie en respectievelijk gedocumenteerd negatief HCV-RNA of HDV-RNA komen in aanmerking.

10. Afwijkende laboratoriumwaarden bij screening die voldoen aan een van de volgende criteria:

    1. Serumalbumine <3,5 g/dl
    2. Geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) <60 ml/min/1,73 m² berekend met de CKD-EPI-vergelijking (of JSN-CKDI-vergelijking voor deelnemers in Japan)
    3. International normalized ratio (INR) >1,25
    4. Bloedplaatjestelling <125 × 10⁹/l
    5. Totaal bilirubine >1,5 × bovenste limiet van normaal (ULN). Deelnemers met goedaardige ongeconjugeerde hyperbilirubinemie (syndroom van Gilbert) kunnen worden ingesloten als de onderzoeker hen geschikt acht
    6. Urinealbumine-creatinineratio (uACR) >0,3 mg/mg (300 mg/g) bij twee opeenvolgende metingen na een positief of zwak positief urineproteïneresultaat bij routinematige urineanalyse
    7. Grens positieve of positieve antineutrofiele cytoplasmatische antilichaam (ANCA)-resultaten die verdere evaluatie vereisen (MPO-ANCA en PR3-ANCA). Geschiktheid vereist beoordeling van de volledige medische geschiedenis en bevestiging van geen vroegere of huidige vasculitische, inflammatoire of auto-immuunziekte door de sponsor of door de sponsor aangewezen medisch monitor
11. Geschiedenis van vasculitis of aanwezigheid van tekenen of symptomen die wijzen op vasculitis (bijv. vasculitische huiduitslag, huidulceratie, onverklaarde recidiverende hematurie), of geschiedenis of aanwezigheid van ziekten geassocieerd met vasculitis (bijv. systemische lupus erythematosus, reumatoïde artritis, recidiverende polychondritis, mononeuritis multiplex).
12. Geschiedenis van maligniteit binnen 5 jaar vóór screening, behalve adequaat behandeld niet-melanoom huidkanker. Deelnemers die momenteel worden geëvalueerd voor mogelijke maligniteit worden uitgesloten.
13. Geschiedenis van overgevoeligheid of allergie voor enig onderdeel van het onderzoeksproduct (IP).
14. Groot trauma of grote operatie binnen 3 maanden vóór screening, of geplande operatie tijdens de onderzoeksperiode tenzij geschiktheid wordt bevestigd door de medisch monitor.
15. Huidig alcohol- of drugsgebruik dat naar het oordeel van de onderzoeker de deelname aan het onderzoek of de naleving kan beïnvloeden.
16. Vrouwelijke deelnemers die zwanger zijn, borstvoeding geven, zwangerschap plannen tijdens het onderzoek of niet bereid zijn af te zien van eiceldonatie en/of in-vitrofertilisatie tijdens het onderzoek.

17. Deelname aan een ander klinisch onderzoek of ontvangst van enig onderzoeksproduct vóór de eerste dosis in dit onderzoek binnen:

    1. Vijf halfwaardetijden (indien bekend) of tweemaal de duur van het biologische effect (indien bekend), afhankelijk van wat langer is, of
    2. Zes maanden, indien noch halfwaardetijd noch effectduur bekend is
18. Eerdere behandeling met antisense-oligonucleotiden (ASO's) of op small interfering RNA (siRNA) gebaseerde therapieën.

19. Een van de volgende eerdere of gelijktijdige therapieën:

    1. Langdurig gebruik van immunomodulatoren (bijv. corticosteroïden, methotrexaat), cytotoxische geneesmiddelen of biologische geneesmiddelen (bijv. monoklonale antilichamen) binnen 6 maanden vóór de eerste IP-toediening, behalve voor kortdurende behandeling (≤2 weken) of topische/geïnhaleerde corticosteroïden
    2. Interferontherapie binnen 12 maanden vóór de eerste dosis
    3. Vaccinatie binnen 1 maand vóór screening, behalve voor influenza- of SARS-CoV-2 (COVID-19)-vaccinatie of booster
    4. Huidige behandeling met bulevirtide
20. Behoefte aan langdurig regelmatig gebruik van anticoagulantia (bijv. warfarine, factor Xa-remmers) of plaatjesaggregatieremmers (bijv. clopidogrel of regelmatige aspirine), behalve voor lage dosis aspirine, tenzij de onderzoeker bepaalt dat het medicijn veilig kan worden gestaakt vóór de eerste IP-toediening. Deelnemers die lage dosis aspirine gebruiken moeten instemmen met het staken van gebruik tijdens het onderzoek als aan de protocolgespecificeerde voorwaarden wordt voldaan.
21. Elke andere aandoening of omstandigheid die, naar het oordeel van de onderzoeker, de deelnemer ongeschikt maakt voor deelname aan het onderzoek.