Badanie fazy 2 preparatu AHB-137 u pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B (WZW B) z ujemnym HBeAg w regionie Azji i Pacyfiku (ASPIRE-201)

Kryteria włączenia:

Uczestnicy kwalifikują się do włączenia do badania tylko wtedy, gdy spełnione są wszystkie poniższe kryteria:

1. Dorośli w wieku ≥18 lat (lub zgodnie z lokalnym wiekiem pełnoletności) i ≤65 lat w momencie badania przesiewowego, którzy są w stanie wyrazić świadomą zgodę, przestrzegać procedur badania oraz zgodzić się na przerwanie terapii analogami nukleoz(t)ydów (NA), jeśli spełnione zostaną zdefiniowane w protokole kryteria przerwania.
2. Wskaźnik masy ciała (BMI) ≤35 kg/m².
3. Udokumentowane przewlekłe zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) przez ≥6 miesięcy przed randomizacją, zdefiniowane jako dodatni antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) lub wykrywalne DNA HBV.
4. Ujemny antygen e wirusa zapalenia wątroby typu B (HBeAg) w badaniu przesiewowym.
5. Stosowanie stabilnej, zatwierdzonej monoterapii analogami nukleoz(t)ydów (NA) przez ≥6 miesięcy przed randomizacją.
6. DNA HBV poniżej dolnej granicy oznaczalności (LLOQ) w badaniu przesiewowym.
7. Poziom antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) >100 IU/mL i ≤3 000 IU/mL w badaniu przesiewowym.
8. Aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤2 × górna granica normy (ULN) w badaniu przesiewowym.
9. Badanie elektrokardiograficzne (EKG) z badania przesiewowego bez istotnych klinicznie nieprawidłowości oraz z odstępem QT skorygowanym według Fridericii (QTcF) ≤450 ms dla mężczyzn lub ≤470 ms dla kobiet.
10. Kobiety w wieku rozrodczym nie mogą karmić piersią i muszą mieć ujemny test ciążowy z surowicy w badaniu przesiewowym oraz ujemny test ciążowy z moczu przed pierwszą dawką.
11. Uczestnicy płci męskiej i żeńskiej w wieku rozrodczym muszą zgodzić się na stosowanie określonej w protokole skutecznej antykoncepcji w okresie podawania dawki oraz przez ≥6 miesięcy po ostatniej dawce AHB-137.

Kryteria wykluczenia:

Uczestnicy zostaną wykluczeni z badania, jeśli spełnione jest którekolwiek z poniższych kryteriów:

1. Istotna klinicznie choroba inna niż przewlekłe zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV), udokumentowana w wywiadzie medycznym lub stwierdzona podczas badania fizykalnego, w tym, ale nie wyłącznie, zespół wieńcowy ostry w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym, istotna lub niestabilna choroba serca, niekontrolowana cukrzyca, skaza krwotoczna lub koagulopatia, lub przeszły przeszczep narządu stałego lub szpiku kostnego.
2. Współistniejąca istotna klinicznie choroba wątroby, w tym, ale nie wyłącznie, wirusowe zapalenie wątroby wywołane przez inne patogeny, hemochromatoza, choroba Wilsona, pierwotna żółciowa cholangiopatia, autoimmunologiczna choroba wątroby, alkoholowa choroba wątroby, polekowe uszkodzenie wątroby lub obecna lub przeszła historia klinicznej dekompensacji wątroby (np. wodobrzusze, encefalopatia, zespół wątrobowo-nerkowy lub krwotok z żylaków).
3. Każde ciężkie zakażenie (inne niż przewlekłe zakażenie HBV) w ciągu 1 miesiąca przed randomizacją i/lub wymagające dożylnej terapii przeciwzakaźnej.
4. Wywiad małopłytkowości immunologicznej.
5. Obecnie podejrzewana marskość wątroby i/lub dowody marskości zdefiniowanej jako pomiar sztywności wątroby (LSM) >9 kPa za pomocą FibroScan® lub równoważnej metody obrazowania (np. elastografia ultrasonograficzna).
6. Wywiad marskości wątroby zdefiniowanej przez biopsję wątroby lub przez LSM >12 kPa za pomocą FibroScan® lub równoważnej metody obrazowania.
7. Przebyta historia, obecne rozpoznanie lub podejrzenie raka wątrobowokomórkowego (HCC) lub alfa-fetoproteina (AFP) ≥20 ng/mL w badaniu przesiewowym.
8. Wywiad chorób pozawątrobowych potencjalnie związanych z zakażeniem HBV, w tym, ale nie wyłącznie, zespół nerczycowy, jakakolwiek postać kłębuszkowego zapalenia nerek, guzkowe zapalenie tętnic, krioglobulinemia lub niekontrolowane nadciśnienie tętnicze.
9. Laboratoryjne dowody aktywnego zakażenia ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV), wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV), wirusem zapalenia wątroby typu D (HDV) lub aktywnej kiły. Uczestnicy z dodatnią serologią HCV lub HDV i udokumentowanym odpowiednio ujemnym RNA HCV lub RNA HDV są kwalifikowani.

10. Nieprawidłowe wartości laboratoryjne w badaniu przesiewowym spełniające którekolwiek z poniższych kryteriów:

    1. Albumina surowicy <3,5 g/dL
    2. Szacunkowy współczynnik filtracji kłębuszkowej (eGFR) <60 mL/min/1,73 m² obliczony przy użyciu równania CKD-EPI (lub równania JSN-CKDI dla uczestników w Japonii)
    3. Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) >1,25
    4. Liczba płytek krwi <125 × 10⁹/L
    5. Całkowita bilirubina >1,5 × górna granica normy (ULN). Uczestnicy z łagodną hiperbilirubinemią niezwiązaną (zespół Gilberta) mogą zostać włączeni, jeśli badacz uzna ich za kwalifikujących się
    6. Stosunek albuminy do kreatyniny w moczu (uACR) >0,3 mg/mg (300 mg/g) w dwóch kolejnych pomiarach po dodatnim lub słabo dodatnim wyniku białka w moczu w rutynowym badaniu moczu
    7. Granicznie dodatnie lub dodatnie wyniki przeciwciał przeciwko cytoplazmie neutrofilów (ANCA) wymagające dalszej oceny (MPO-ANCA i PR3-ANCA). Kwalifikacja wymaga przejrzenia pełnego wywiadu medycznego i potwierdzenia przez Sponsora lub wyznaczonego przez Sponsora Monitora Medycznego braku przebytej lub obecnej choroby zapalnej naczyń, zapalnej lub autoimmunologicznej
11. Wywiad zapalenia naczyń lub obecność objawów sugerujących zapalenie naczyń (np. wysypka naczyniowa, owrzodzenie skóry, niewyjaśniona nawracająca krwiomocz) lub wywiad lub obecność chorób związanych z zapaleniem naczyń (np. toczeń rumieniowaty układowy, reumatoidalne zapalenie stawów, nawracające zapalenie chrząstek, mnoga mononeuropatia).
12. Wywiad nowotworu złośliwego w ciągu 5 lat przed badaniem przesiewowym, z wyjątkiem odpowiednio leczonego raka skóry innego niż czerniak. Uczestnicy obecnie poddawani ocenie pod kątem potencjalnego nowotworu złośliwego są wykluczeni.
13. Wywiad nadwrażliwości lub alergii na jakikolwiek składnik badanego produktu (IP).
14. Poważny uraz lub poważna operacja w ciągu 3 miesięcy przed badaniem przesiewowym lub planowana operacja w okresie badania, chyba że kwalifikacja zostanie potwierdzona przez Monitora Medycznego.
15. Obecne nadużywanie alkoholu lub substancji, które, w ocenie badacza, może zakłócać udział w badaniu lub przestrzeganie zaleceń.
16. Uczestniczki będące w ciąży, karmiące piersią, planujące ciążę w trakcie badania lub niechętne do powstrzymania się od oddawania komórek jajowych i/lub zapłodnienia in vitro w trakcie badania.

17. Uczestnictwo w innym badaniu klinicznym lub otrzymanie jakiegokolwiek badanego produktu przed pierwszą dawką w tym badaniu w ciągu:

    1. Pieciu okresów półtrwania (jeśli znane) lub dwukrotności czasu trwania działania biologicznego (jeśli znane), w zależności od tego, co jest dłuższe, lub
    2. Sześciu miesięcy, jeśli nie jest znany ani okres półtrwania, ani czas trwania działania
18. Wcześniejsze leczenie oligonukleotydami antysensownymi (ASO) lub terapiami opartymi na małych interferujących RNA (siRNA).

19. Jakakolwiek z poniższych wcześniejszych lub towarzyszących terapii:

    1. Przedłużone stosowanie immunomodulatorów (np. kortykosteroidów, metotreksatu), leków cytotoksycznych lub leków biologicznych (np. przeciwciał monoklonalnych) w ciągu 6 miesięcy przed pierwszą dawką IP, z wyjątkiem krótkotrwałego leczenia (≤2 tygodnie) lub kortykosteroidów miejscowych/wziewnych
    2. Terapia interferonem w ciągu 12 miesięcy przed pierwszą dawką
    3. Szczepienie w ciągu 1 miesiąca przed badaniem przesiewowym, z wyjątkiem szczepienia przeciw grypie lub SARS-CoV-2 (COVID-19) lub dawki przypominającej
    4. Obecne leczenie bulewirtydem
20. Konieczność długotrwałego regularnego stosowania leków przeciwzakrzepowych (np. warfaryny, inhibitorów czynnika Xa) lub leków przeciwpłytkowych (np. klopidogrelu lub regularnej aspiryny), z wyjątkiem niskiej dawki aspiryny, chyba że badacz ustali, że lek można bezpiecznie odstawić przed pierwszą dawką IP. Uczestnicy przyjmujący niską dawkę aspiryny muszą zgodzić się na zaprzestanie stosowania w trakcie badania, jeśli spełnione zostaną określone w protokole warunki.
21. Jakikolwiek inny stan lub okoliczność, które, w ocenie badacza, czyniłyby uczestnika nieodpowiednim do udziału w badaniu.