Phase-2-Studie zu AHB-137 bei HBeAg-negativen Teilnehmern mit chronischer Hepatitis B (CHB) in der Asien-Pazifik-Region (ASPIRE-201)

Einschlusskriterien:

Teilnehmer sind nur dann für die Studie geeignet, wenn alle folgenden Kriterien zutreffen:

1. Erwachsene ≥18 Jahre (oder gemäß lokaler Volljährigkeit) und ≤65 Jahre beim Screening, die eine informierte Einwilligung geben können, den Studienablauf einhalten können und zustimmen, die Nukleos(t)id-Analogon-(NA)-Therapie abzubrechen, wenn die protokollfestgelegten Abbruchkriterien erfüllt sind.
2. Body-Mass-Index (BMI) ≤35 kg/m².
3. Dokumentierte chronische Hepatitis-B-Virus-(HBV)-Infektion für ≥6 Monate vor der Randomisierung, definiert durch Positivität für Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) oder nachweisbare HBV-DNA.
4. Hepatitis-B-e-Antigen (HBeAg) negativ beim Screening.
5. Stabile, zugelassene Nukleos(t)id-Analogon-(NA)-Monotherapie für ≥6 Monate vor der Randomisierung.
6. HBV-DNA unterhalb der unteren Nachweisgrenze (LLOQ) beim Screening.
7. Hepatitis-B-Oberflächenantigen-(HBsAg)-Spiegel >100 IE/ml und ≤3.000 IE/ml beim Screening.
8. Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤2 × obere Normgrenze (ULN) beim Screening.
9. Screening-Elektrokardiogramm (EKG) ohne klinisch signifikante Auffälligkeiten und mit einer Fridericia-korrigierten QT-Intervall (QTcF) ≤450 ms für Männer oder ≤470 ms für Frauen.
10. Frauen im gebärfähigen Alter dürfen nicht stillen und müssen beim Screening einen negativen Serum-Schwangerschaftstest und vor der ersten Dosis einen negativen Urin-Schwangerschaftstest haben.
11. Männliche und weibliche Teilnehmer im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, während der Dosierungsphase und für ≥6 Monate nach der letzten Dosis von AHB-137 die protokollfestgelegte wirksame Kontrazeption zu verwenden.

Ausschlusskriterien:

Teilnehmer werden von der Studie ausgeschlossen, wenn eines der folgenden Kriterien zutrifft:

1. Klinisch signifikante Erkrankung außer chronischer Hepatitis-B-Virus-(HBV)-Infektion, wie in der Krankengeschichte dokumentiert oder bei körperlicher Untersuchung festgestellt, einschließlich, aber nicht beschränkt auf akutes Koronarsyndrom innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening, signifikante oder instabile Herzerkrankung, unkontrollierter Diabetes, Blutungsneigung oder Koagulopathie oder vorherige Transplantation fester Organe oder Knochenmarks.
2. Begleitende klinisch signifikante Lebererkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf virale Hepatitis durch andere Erreger, Hämochromatose, Morbus Wilson, primär biliäre Cholangitis, autoimmune Lebererkrankung, alkoholische Lebererkrankung, arzneimittelinduzierte Leberschädigung oder aktuelle oder frühere klinische Leberdekompensation (z. B. Aszites, Enzephalopathie, hepatorenales Syndrom oder Varizenblutung).
3. Jede schwere Infektion (außer chronischer HBV-Infektion) innerhalb von 1 Monat vor der Randomisierung und/oder erfordert intravenöse antiinfektive Therapie.
4. Anamnese von Immunthrombozytopenie.
5. Aktuell vermutete Leberzirrhose und/oder Nachweis von Zirrhose definiert als Lebersteifemessung (LSM) >9 kPa durch FibroScan® oder gleichwertige Bildgebungsmodalität (z. B. Ultraschall-Elastographie).
6. Anamnese von Leberzirrhose definiert durch Leberbiopsie oder durch LSM >12 kPa durch FibroScan® oder gleichwertige Bildgebungsmodalität.
7. Frühere Anamnese, aktuelle Diagnose oder Verdacht auf hepatozelluläres Karzinom (HCC) oder Alpha-Fetoprotein (AFP) ≥20 ng/ml beim Screening.
8. Anamnese von extrahepatischen Erkrankungen, die potenziell mit HBV-Infektion assoziiert sind, einschließlich, aber nicht beschränkt auf nephrotisches Syndrom, jede Form von Glomerulonephritis, Polyarteriitis nodosa, Kryoglobulinämie oder unkontrollierter Hypertonie.
9. Laborhinweise auf aktive Infektion mit humanem Immundefizienzvirus (HIV), Hepatitis-C-Virus (HCV), Hepatitis-D-Virus (HDV) oder aktiver Syphilis. Teilnehmer mit positiver HCV- oder HDV-Serologie und dokumentiert negativer HCV-RNA bzw. HDV-RNA sind geeignet.

10. Abnorme Laborwerte beim Screening, die eines der folgenden Kriterien erfüllen:

    1. Serumalbumin <3,5 g/dl
    2. Geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) <60 ml/min/1,73 m² berechnet mit der CKD-EPI-Formel (oder JSN-CKDI-Formel für Teilnehmer in Japan)
    3. International Normalized Ratio (INR) >1,25
    4. Thrombozytenzahl <125 × 10⁹/l
    5. Gesamtbilirubin >1,5 × obere Normgrenze (ULN). Teilnehmer mit benigner unkonjugierter Hyperbilirubinämie (Gilbert-Syndrom) können eingeschlossen werden, wenn sie vom Prüfarzt als geeignet erachtet werden
    6. Urin-Albumin-Kreatinin-Quotient (uACR) >0,3 mg/mg (300 mg/g) bei zwei aufeinanderfolgenden Messungen nach positivem oder schwach positivem Urinproteinbefund in der Routine-Untersuchung
    7. Grenzwertig positive oder positive antineutrophile zytoplasmatische Antikörper (ANCA)-Ergebnisse, die weitere Abklärung erfordern (MPO-ANCA und PR3-ANCA). Eignung erfordert Überprüfung der vollständigen Krankengeschichte und Bestätigung durch den Sponsor oder Sponsor-beauftragten Medical Monitor, dass keine frühere oder aktuelle vaskulitische, entzündliche oder autoimmune Erkrankung vorliegt
11. Anamnese von Vaskulitis oder Vorhandensein von Anzeichen oder Symptomen, die auf Vaskulitis hindeuten (z. B. vaskulitischer Hautausschlag, Hautulzerationen, ungeklärte rezidivierende Hämaturie), oder Anamnese oder Vorhandensein von Erkrankungen, die mit Vaskulitis assoziiert sind (z. B. systemischer Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, rezidivierende Polychondritis, Mononeuritis multiplex).
12. Anamnese von Malignität innerhalb von 5 Jahren vor dem Screening, außer adäquat behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs. Teilnehmer, die sich aktuell einer Untersuchung auf mögliche Malignität unterziehen, sind ausgeschlossen.
13. Anamnese von Überempfindlichkeit oder Allergie gegen eine Komponente des Prüfpräparats (IP).
14. Schweres Trauma oder größere Operation innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening oder geplante Operation während der Studienzeit, es sei denn, die Eignung wird vom Medical Monitor bestätigt.
15. Aktueller Alkohol- oder Drogenmissbrauch, der nach Einschätzung des Prüfarztes die Studienteilnahme oder Compliance beeinträchtigen könnte.
16. Weibliche Teilnehmer, die schwanger sind, stillen, während der Studie eine Schwangerschaft planen oder nicht bereit sind, während der Studie auf Eizellspende und/oder In-vitro-Fertilisation zu verzichten.

17. Teilnahme an einer anderen klinischen Studie oder Erhalt eines Prüfpräparats vor der ersten Dosis in dieser Studie innerhalb von:

    1. Fünf Halbwertszeiten (falls bekannt) oder der doppelten Dauer der biologischen Wirkung (falls bekannt), je nachdem, was länger ist, oder
    2. Sechs Monaten, wenn weder Halbwertszeit noch Wirkdauer bekannt sind
18. Vorherige Behandlung mit Antisense-Oligonukleotiden (ASOs) oder Small Interfering RNA (siRNA)-basierten Therapien.

19. Eine der folgenden früheren oder begleitenden Therapien:

    1. Längerfristige Anwendung von Immunmodulatoren (z. B. Kortikosteroide, Methotrexat), Zytostatika oder Biologika (z. B. monoklonale Antikörper) innerhalb von 6 Monaten vor der ersten IP-Verabreichung, außer Kurzzeitbehandlung (≤2 Wochen) oder topische/inhalative Kortikosteroide
    2. Interferon-Therapie innerhalb von 12 Monaten vor der ersten Dosis
    3. Impfung innerhalb von 1 Monat vor dem Screening, außer Influenza- oder SARS-CoV-2 (COVID-19)-Impfung oder Booster
    4. Aktuelle Behandlung mit Bulevirtid
20. Erfordernis der langfristigen regelmäßigen Anwendung von Antikoagulanzien (z. B. Warfarin, Faktor-Xa-Inhibitoren) oder Thrombozytenaggregationshemmern (z. B. Clopidogrel oder regelmäßiges Aspirin), außer niedrigdosiertem Aspirin, es sei denn, der Prüfarzt entscheidet, dass das Medikament sicher vor der ersten IP-Verabreichung abgesetzt werden kann. Teilnehmer, die niedrigdosiertes Aspirin einnehmen, müssen zustimmen, die Anwendung während der Studie abzubrechen, wenn die protokollfestgelegten Bedingungen erfüllt sind.
21. Jeder andere Zustand oder Umstand, der nach Einschätzung des Prüfarztes den Teilnehmer für die Studienteilnahme ungeeignet machen würde.