Onderzoek naar de pathogene rol van N-glycosylering in AL-amyloïdose: moleculaire basis, diagnose en behandeling (GlycAL)

Immunoglobuline lichtketen (AL) amyloïdose wordt veroorzaakt door een typisch kleine, minimaal prolifererende beenmerg plasmacel kloon die een patiënt-unieke, onstabiele, aggregatie-gevoelige, toxische lichtketen (LC) uitscheidt. De amyloidogeniciteit van LC's is versleuteld in hun sequentie, maar moleculaire determinanten van LC pathogeniteit blijven onduidelijk. N-glycosylering wordt al lang verdacht een determinant te zijn van LC amyloidogeniciteit op basis van anekdotische rapporten van individuele AL-patiënten met een kloonale LC die deze post-translationele modificatie vertoont. Er wordt verondersteld dat N-glycosylering fundamenteel bijdraagt aan het bepalen van de amyloidogeniciteit van immunoglobuline LC's in een subgroep van patiënten met AL en mogelijk het klinische fenotype beïnvloedt. Verder wordt voorgesteld dat de synthese en secretie van onstabiele LC's die ook N-glycogyleerd moeten worden, kunnen weerklinken op de biologie van de plasmacel kloon, mogelijk de gevoeligheid voor verschillende medicijnen modulerend, en zelf een therapeutisch doelwit zou kunnen vormen.

Het doel van onze studie is nu om de moleculaire rol van LC N-glycosylering in AL amyloïdose op te helderen, deze te benutten voor risicobeoordeling, en het potentiële effect op de biologie van de onderliggende plasmacel kloon en de geneesmiddelgevoeligheid ervan te definiëren.