Exogene Progesteron als Ovulatie-Trigger (PRO-TRIGGER)

Ovulatie wordt getriggerd door de plotselinge piek van gonadotropines, FSH en voornamelijk LH, die optreedt tijdens de late folliculaire fase. Deze LH-piek creëert de omgeving voor folliculaire eruptie door de activiteit van de proteolytische enzymen te verhogen die de ovariële wand verzwakken, wat leidt tot folliculaire ruptuur. De stimuli die leiden tot de LH-piek zijn echter nog niet duidelijk. Het huidige wetenschappelijke paradigma postuleert dat hoge niveaus van oestradiol aan het einde van de folliculaire fase, door positieve feedback, de plotselinge afgifte van gonadotropines kunnen stimuleren. Echter, verschillende factussen lijken deze theorie tegen te spreken. Ovariumstimulatiecycli met hoge doses gonadotropines bij hoge responders leiden tot hoge oestradiolniveaus in een vroege fase zonder ovulatie tot in de late folliculaire fase. Er kan dus een smal venster zijn in de late folliculaire fase waarin ovulatie kan optreden. Als zodanig zouden de aanhoudende hoge oestrogenniveaus in de late folliculaire fase verantwoordelijk kunnen zijn voor de LH-piek. Desalniettemin toonden studies met hoge doses exogeen oestradiol in de late folliculaire fase aan dat er geen invloed was op de gonadotropinepiek of ovulatie. Aan de andere kant toonden studies gebaseerd op ovariumstimulatiecycli met letrozol, met veel lagere serum oestrogenniveaus, aan dat de ovulatoire piek op dezelfde manier optreedt, zelfs bij zeer lage of dalende oestradiolniveaus. Interessant genoeg kunnen patiënten behandeld met letrozol hogere LH-niveaus bij de piek vertonen. Daarom is de rol van oestrogenen bij het induceren van de gonadotropinepiek nog onduidelijk.

Progesteron kan uiteindelijk een rol spelen bij de fysiologische inductie van ovulatie. Langlopende studies hebben aangetoond dat een toename van serum progesteronniveaus de LH-piek voorafgaat en de werking van LH op de folliculaire ruptuur ondersteunt. Bewijs heeft lang aangetoond dat verhoogde serum progesteronniveaus tijdens gecontroleerde ovariumstimulatie geassocieerd zijn met een aanzienlijk risico op eerdere ovulatie. Evenzo hebben eerdere studies aangetoond dat toediening van intramusculair progesteron tijdens de late folliculaire fase leidt tot het ontstaan van een endogene LH-piek, zowel na gecontroleerde ovariumstimulatie als in een natuurlijke cyclus. Ook ondersteunend voor deze theorieën is een nieuw protocol voor endometriumvoorbereiding voor bevroren embryotransfer, gepresenteerd door onze onderzoeksgroep. Deze strategie, waarbij, in een gevorderde folliculaire fase, na het vaststellen van adequate endometriumdikte op echografie, exogene toediening van vaginaal gemicroïoniseerd progesteron wordt gestart, wat een tweede fase van de cyclus simuleert, met endogene productie van oestrogenen en exogene toediening van progesteron. Opmerkelijk genoeg wordt bij de eerste obstetrische beoordeling vaak de aanwezigheid van een adnexale massa opgemerkt, waarschijnlijk corresponderend met een corpus luteum. Als dat zo is, kunnen exogene progestagenen hebben gewerkt als een mogelijke trigger van ovulatie.

In tegenstelling tot deze theorieën staat het feit dat de exogene toediening van progestagenen voor hypofyse-remming al decennia wordt gebruikt als anticonceptiemethode. Er kan dus een smal tijdsvenster zijn in de late folliculaire fase waarin de hypofyse gevoelig is voor het positieve feedback-effect van progesteron, wat leidt tot plotselinge afgifte van gonadotropines. Dit kan uiteindelijk worden verklaard door het effect van de stijgende oestradiolniveaus tijdens de folliculaire fase, die de hypothalamus kunnen voorbereiden op een progesteron-geïnduceerde gonadotropinepiek. Een andere mogelijkheid is dat aanhoudend gebruik van exogene progestagenen kan leiden tot desensibilisatie van hypofysereceptoren, terwijl bij lage serum progesteronniveaus de receptoren gevoelig blijven en de plotselinge toename van dit hormoon een positief feedback-effect op de hypofyse heeft.

Progestagenen kunnen via verschillende routes worden toegediend. Vaginaal gemicroïoniseerd progesteron is een handige toedieningsvorm en resulteert in snelle en efficiënte absorptie, met piek serumconcentraties bereikt binnen vier tot zes uur.

Met deze studie beogen de onderzoekers te evalueren of de plotselinge toediening van exogeen progesteron kan leiden tot een LH-piek, met resulterende reactivering van oocytmeiose.