Progesterone Esogeno come Trigger di Ovulazione (PRO-TRIGGER)

L'ovulazione è innescata dall'improvviso picco di gonadotropine, FSH e principalmente LH, che si verifica durante la tarda fase follicolare. Questo picco di LH crea l'ambiente per l'eruzione follicolare aumentando l'attività degli enzimi proteolitici che indeboliscono la parete ovarica portando alla rottura del follicolo. Tuttavia, gli stimoli che portano al picco di LH non sono ancora chiari. L'attuale paradigma scientifico postula che alti livelli di estradiolo alla fine della fase follicolare possano, tramite feedback positivo, stimolare il rilascio improvviso di gonadotropine. Tuttavia, diversi fattori sembrano contraddire questa teoria. I cicli di stimolazione ovarica con alte dosi di gonadotropine in pazienti ad alta risposta portano a livelli elevati di estradiolo in una fase precoce senza che si verifichi l'ovulazione fino alla tarda fase follicolare. Pertanto, potrebbe esserci una finestra temporale ristretta nella tarda fase follicolare in cui può verificarsi l'ovulazione. Di conseguenza, i livelli sostenutamente elevati di estrogeni nella tarda fase follicolare potrebbero essere responsabili del picco di LH. Tuttavia, studi che utilizzano alte dosi di estradiolo esogeno nella tarda fase follicolare hanno mostrato che non c'era alcun impatto sul picco di gonadotropine o sull'ovulazione. D'altra parte, studi basati su cicli di stimolazione ovarica con letrozolo, con livelli sierici di estrogeni molto più bassi, hanno mostrato che il picco ovulatorio si verifica allo stesso modo, anche in presenza di livelli di estradiolo molto bassi o in diminuzione. Interessante notare che i pazienti trattati con letrozolo possono presentare livelli più elevati di LH al picco. Pertanto, il ruolo degli estrogeni nell'indurre il picco di gonadotropine non è ancora chiaro.

Il progesterone potrebbe eventualmente avere un ruolo nell'induzione fisiologica dell'ovulazione. Studi di lunga data hanno dimostrato che un aumento dei livelli sierici di progesterone precede il picco di LH e supporta l'azione dell'LH sulla rottura del follicolo. Le evidenze hanno da tempo dimostrato che livelli elevati di progesterone sierico durante la stimolazione ovarica controllata sono associati a un rischio considerevole di ovulazione precoce. Allo stesso modo, studi precedenti hanno dimostrato che la somministrazione intramuscolare di progesterone durante la tarda fase follicolare porta all'insorgenza di un picco endogeno di LH, sia dopo stimolazione ovarica controllata che in un ciclo naturale. A supporto di queste teorie c'è anche un nuovo protocollo di preparazione endometriale per il trasferimento di embrioni congelati presentato dal nostro gruppo di ricerca. Questa strategia, in cui, in una fase follicolare avanzata, dopo aver stabilito un adeguato spessore endometriale all'ecografia, viene iniziata la somministrazione esogena di progesterone micronizzato vaginale, simulando una seconda fase del ciclo, con produzione endogena di estrogeni e somministrazione esogena di progesterone. Curiosamente, nella prima valutazione ostetrica si nota frequentemente la presenza di una massa annessiale, probabilmente corrispondente a un corpo luteo. Se così fosse, i progestinici esogeni potrebbero aver agito come un possibile innesco dell'ovulazione.

Contrariamente a queste teorie è il fatto che la somministrazione esogena di progestinici per l'inibizione ipofisaria è stata utilizzata per decenni come metodo contraccettivo. Pertanto, potrebbe esserci una finestra temporale ristretta nella tarda fase follicolare durante la quale la ghiandola pituitaria è sensibile all'effetto di feedback positivo del progesterone, portando al rilascio improvviso di gonadotropine. Ciò potrebbe eventualmente essere spiegato dall'effetto dei livelli crescenti di estradiolo durante la fase follicolare, che potrebbero preparare l'ipotalamo per un picco di gonadotropine indotto dal progesterone. Un'altra possibilità è che l'uso prolungato di progestinici esogeni possa portare a desensibilizzazione dei recettori ipofisari, mentre in presenza di bassi livelli sierici di progesterone, i recettori mantengono la sensibilità e l'improvviso aumento di questo ormone ha un effetto di feedback positivo sulla ghiandola pituitaria.

I progestinici possono essere somministrati per varie vie. Il progesterone micronizzato vaginale è una forma di somministrazione conveniente e comporta un assorbimento rapido ed efficiente, con concentrazioni sieriche di picco raggiunte entro quattro-sei ore.

Con questo studio, i ricercatori intendono valutare se la somministrazione improvvisa di progesterone esogeno possa portare a un picco di LH, con conseguente riattivazione della meiosi dell'ovocita.