Progesterona Exógena como Desencadeador da Ovulação (PRO-TRIGGER)

A ovulação é desencadeada pelo aumento súbito das gonadotropinas, FSH e principalmente LH, que ocorre durante a fase folicular tardia. Este pico de LH cria o ambiente para a erupção folicular ao aumentar a atividade das enzimas proteolíticas que enfraquecem a parede ovariana, levando à rutura do folículo. No entanto, os estímulos que levam ao pico de LH ainda não são claros. O paradigma científico atual postula que níveis elevados de estradiol no final da fase folicular podem, por feedback positivo, estimular a libertação súbita de gonadotropinas. No entanto, vários fatores parecem contradizer esta teoria. Ciclos de estimulação ovariana com altas doses de gonadotropinas em boas respondedoras levam a níveis elevados de estradiol numa fase precoce sem causar ovulação até à fase folicular tardia. Assim, pode existir uma janela estreita na fase folicular tardia durante a qual a ovulação pode ocorrer. Como tal, os níveis sustentados elevados de estrogénio na fase folicular tardia podem ser responsáveis pelo pico de LH. No entanto, estudos que utilizam estradiol exógeno em alta dose na fase folicular tardia mostraram que não houve impacto no pico de gonadotropina ou na ovulação. Por outro lado, estudos baseados em ciclos de estimulação ovariana com letrozol, com níveis séricos de estrogénio muito mais baixos, mostraram que o pico ovulatório ocorre da mesma forma, mesmo na presença de níveis de estradiol muito baixos ou decrescentes. Curiosamente, doentes tratadas com letrozol podem apresentar níveis mais elevados de LH no pico. Portanto, o papel dos estrogénios na indução do pico de gonadotropina ainda não é claro.

A progesterona pode eventualmente ter um papel na indução fisiológica da ovulação. Estudos antigos mostraram que um aumento nos níveis séricos de progesterona precede o pico de LH e apoia a ação do LH na rutura do folículo. Evidências há muito mostram que níveis séricos elevados de progesterona durante a estimulação ovariana controlada estão associados a um risco considerável de ovulação precoce. Da mesma forma, estudos anteriores mostraram que a administração de progesterona intramuscular durante a fase folicular tardia leva ao início de um pico endógeno de LH, tanto após estimulação ovariana controlada como num ciclo natural. Também a apoiar estas teorias está um novo protocolo de preparação endometrial para transferência de embriões congelados apresentado pelo nosso grupo de investigação. Esta estratégia, na qual, numa fase folicular avançada, após estabelecer uma espessura endometrial adequada por ultrassom, inicia-se a administração exógena de progesterona micronizada vaginal, simulando uma segunda fase do ciclo, com produção endógena de estrogénios e administração exógena de progesterona. Curiosamente, na primeira avaliação obstétrica nota-se frequentemente a presença de uma massa anexial, provavelmente correspondendo a um corpo lúteo. Se assim for, os progestativos exógenos podem ter atuado como um possível gatilho da ovulação.

Contrariando estas teorias está o facto de a administração exógena de progestativos para inibição pituitária ter sido usada durante décadas como método contracetivo. Assim, pode existir uma janela de tempo estreita na fase folicular tardia durante a qual a glândula pituitária é sensível ao efeito de feedback positivo da progesterona, levando à libertação súbita de gonadotropinas. Isto pode eventualmente ser explicado pelo efeito dos níveis crescentes de estradiol durante a fase folicular, que podem preparar o hipotálamo para um pico de gonadotropina induzido pela progesterona. Outra possibilidade é que o uso sustentado de progestativos exógenos possa levar à dessensibilização dos recetores pituitários, enquanto na presença de baixos níveis séricos de progesterona, os recetores mantêm a sensibilidade e o aumento súbito desta hormona tem um efeito de feedback positivo na glândula pituitária.

Os progestativos podem ser administrados por várias vias. A progesterona micronizada vaginal é uma forma conveniente de administração e resulta numa absorção rápida e eficiente, com concentrações séricas máximas atingidas em quatro a seis horas.

Com este estudo, os investigadores pretendem avaliar se a administração súbita de progesterona exógena pode levar a um pico de LH, com resultante reativação da meiose do ovócito.