Exogenes Progesteron als Ovulationsauslöser (PRO-TRIGGER)

Der Eisprung wird durch den plötzlichen Anstieg der Gonadotropine, FSH und hauptsächlich LH, ausgelöst, der während der späten Follikelphase auftritt. Dieser LH-Anstieg schafft die Voraussetzungen für den Follikeldurchbruch, indem er die Aktivität der proteolytischen Enzyme erhöht, die die Ovarwand schwächen und so zum Follikelriss führen. Allerdings sind die Auslöser, die zum LH-Anstieg führen, noch nicht eindeutig geklärt. Das aktuelle wissenschaftliche Paradigma postuliert, dass hohe Östradiolspiegel am Ende der Follikelphase durch positive Rückkopplung die plötzliche Freisetzung von Gonadotropinen stimulieren könnten. Jedoch scheinen mehrere Faktoren dieser Theorie zu widersprechen. Bei Ovarstimulationszyklen mit hohen Dosen von Gonadotropinen bei Hochrespondern führen hohe Östradiolspiegel in einer frühen Phase nicht zum Eisprung bis zur späten Follikelphase. Daher könnte es ein enges Zeitfenster in der späten Follikelphase geben, in dem der Eisprung stattfinden kann. Somit könnten die anhaltend hohen Östrogenspiegel in der späten Follikelphase für den LH-Anstieg verantwortlich sein. Dennoch zeigten Studien mit hochdosiertem exogenem Östradiol in der späten Follikelphase, dass es keinen Einfluss auf den Gonadotropin-Anstieg oder den Eisprung gab. Andererseits zeigten Studien basierend auf Ovarstimulationszyklen mit Letrozol, mit deutlich niedrigeren Serum-Östrogenspiegeln, dass der ovulatorische Peak auf die gleiche Weise auftritt, selbst bei sehr niedrigen oder abfallenden Östradiolspiegeln. Interessanterweise können mit Letrozol behandelte Patienten höhere LH-Spiegel im Peak aufweisen. Daher ist die Rolle von Östrogenen bei der Induktion des Gonadotropin-Peaks noch unklar.

Progesteron könnte schließlich eine Rolle bei der physiologischen Induktion des Eisprungs spielen. Langjährige Studien haben gezeigt, dass ein Anstieg der Serum-Progesteronspiegel dem LH-Peak vorausgeht und die Wirkung des LH auf den Follikelriss unterstützt. Beweise haben schon lange gezeigt, dass erhöhte Serum-Progesteronspiegel während der kontrollierten Ovarstimulation mit einem erheblichen Risiko für einen früheren Eisprung verbunden sind. Ebenso haben frühere Studien gezeigt, dass die Verabreichung von intramuskulärem Progesteron während der späten Follikelphase sowohl nach kontrollierter Ovarstimulation als auch in einem natürlichen Zyklus zum Einsetzen eines endogenen LH-Peaks führt. Diese Theorien werden auch durch ein neues Protokoll zur Endometriumvorbereitung für den gefrorenen Embryotransfer unterstützt, das von unserer Forschungsgruppe vorgestellt wurde. Bei dieser Strategie wird in einer fortgeschrittenen Follikelphase, nachdem eine ausreichende Endometriumdicke im Ultraschall festgestellt wurde, mit der exogenen Verabreichung von vaginalem mikronisiertem Progesteron begonnen, wodurch eine zweite Zyklusphase simuliert wird, mit endogener Östrogenproduktion und exogener Progesteronverabreichung. Interessanterweise wird bei der ersten geburtshilflichen Untersuchung häufig eine Adnexmasse festgestellt, die wahrscheinlich einem Corpus luteum entspricht. Wenn ja, könnten exogene Gestagene als möglicher Auslöser für den Eisprung gewirkt haben.

Im Gegensatz zu diesen Theorien steht die Tatsache, dass die exogene Verabreichung von Gestagenen zur Hypophysenhemmung seit Jahrzehnten als Verhütungsmethode eingesetzt wird. Daher könnte es ein enges Zeitfenster in der späten Follikelphase geben, in dem die Hypophyse für den positiven Rückkopplungseffekt von Progesteron empfindlich ist, was zur plötzlichen Freisetzung von Gonadotropinen führt. Dies könnte schließlich durch den Effekt der ansteigenden Östradiolspiegel während der Follikelphase erklärt werden, die den Hypothalamus für einen progesteroninduzierten Gonadotropin-Anstieg vorbereiten könnten. Eine andere Möglichkeit ist, dass die anhaltende Anwendung exogener Gestagene zu einer Desensibilisierung der Hypophysenrezeptoren führen kann, während bei niedrigen Serum-Progesteronspiegeln die Rezeptoren ihre Empfindlichkeit beibehalten und der plötzliche Anstieg dieses Hormons einen positiven Rückkopplungseffekt auf die Hypophyse hat.

Gestagene können auf verschiedenen Wegen verabreicht werden. Vaginales mikronisiertes Progesteron ist eine bequeme Verabreichungsform und führt zu einer schnellen und effizienten Absorption, wobei die maximalen Serumkonzentrationen innerhalb von vier bis sechs Stunden erreicht werden.

Mit dieser Studie beabsichtigen die Forscher zu bewerten, ob die plötzliche Verabreichung von exogenem Progesteron zu einem LH-Peak führen kann, mit daraus resultierender Reaktivierung der Oozytenmeiose.