Een eenarmige, enkelcentrum, fase II klinische studie van Camrelizumab gecombineerd met radiochemotherapie als neoadjuvante therapie voor vroeg stadium triple-negatieve borstkanker

Inclusiecriteria:

• Vrouwelijke patiënten in de leeftijd van ≥18 jaar en ≤75 jaar met behandeling-naïeve borstkanker;
• Histopathologisch bevestigd vroeg-stadium triple-negatieve invasieve borstkanker zoals gedefinieerd door de nieuwste ASCO/CAP-richtlijnen, voldoen aan alle volgende criteria: Pathologisch subtype moet triple-negatief zijn, specifiek: ER-negatief: IHC <1%, PR-negatief: IHC <1%, HER2-negatief: IHC 0/1+ of IHC 2+ maar ISH-negatief;
• Primaire triple-negatieve borstkankerpatiënten met klinische stadering cT1c-T4d en elke cN-status;
• Centrum-beoordeelde Ki67- en sTIL-waarden;
• Verwachte overleving ≥ 3 maanden;
• Ten minste één meetbare laesie aanwezig volgens RECIST 1.1-criteria;
• Orgaanfunctieniveaus moeten voldoen aan de volgende vereisten: 1) Volledig bloedbeeld (CBC) neutrofielenaantal (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/L (geen gebruik van hematopoëtische groeifactoren binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste studiedosis); Witte bloedcelaantal (WBC) ≥3,0×10⁹/L en ≤15×10⁹/L; lymfocytenaantal (LC) ≥0,5×10⁹/L; bloedplaatjesaantal (PLT) ≥100×10⁹/L (geen bloedtransfusie binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste studiedosis) Hemoglobine (Hb) ≥90 g/L; 2) Bloedbiochemie: TBIL ≤1,5×ULN; ALT en AST ≤2,5×ULN; ALP ≤2,5×ULN; BUN en Cr ≤1,5×ULN met creatinineklaring ≥50 mL/min (Cockcroft-Gault formule); INR en APTT ≤ 1,5×ULN (zonder antistollingstherapie); Schildklierstimulerend hormoon (TSH) ≤ bovengrens van normaal (ULN); indien abnormaal, beoordeel T3- en T4-niveaus; inclusie toegestaan als T3- en T4-niveaus normaal zijn; 3) Hartfunctie: Echocardiogram: LVEF ≥ 50%; Leid ECG: QT-interval, vrouwen < 470 ms.
• Anticonceptie: Vrouwelijke proefpersonen met vruchtbaarheidspotentieel moeten binnen 72 uur voorafgaand aan de eerste dosering een negatieve serumzwangerschapstest hebben en instemmen met het gebruik van een medisch goedgekeurde zeer effectieve anticonceptiemethode tijdens de studie en gedurende 90 dagen na de laatste toediening van het studiegeneesmiddel. De onderzoeker of aangewezen personeel zal na overleg een geschikte anticonceptiemethode voor de proefpersoon en haar partner selecteren uit de onderstaande opties, waarbij wordt bevestigd dat de proefpersoon begrijpt hoe deze correct en consistent te gebruiken. Op de in het protocol vermelde tijdstippen zal de onderzoeker de proefpersoon informeren over de noodzaak van continue, correcte anticonceptie. Bovendien moet de proefpersoon zich ervan bewust zijn dat zij onmiddellijk de onderzoeker moet informeren als zij de geselecteerde anticonceptiemethode stopzet of als zij een zwangerschap vermoedt of bevestigt. Een zeer effectieve anticonceptiemethode is er een die, wanneer correct en consistent gebruikt alleen of in combinatie met andere methoden, een jaarlijks falingspercentage heeft van minder dan 1%. Deze omvatten het volgende: 1) Correcte plaatsing van een intra-uterien apparaat (IUD). 2) Condooms gebruikt in combinatie met een spermacide (d.w.z. schuim, gel, film, crème of zetpil). 3) Bilaterale tubale ligatie/bilaterale salpingectomie of bilaterale tubale occlusiechirurgie (occlusie bevestigd effectief door relevante instrumentatie). 4) Mannelijke vasectomie.
• Vrijwillig ingeschreven in deze studie, ondertekende geïnformeerde toestemming, toonde goede therapietrouw en stemde in met deelname aan follow-up bezoeken.

Exclusiecriteria:

• Tumorgerelateerde symptomen en behandelingen

  1. Patiënten met gemetastaseerde borstkanker of bilaterale borstkanker;
  2. Patiënten met inflammatoire borstkanker;
  3. Ontving enige antitumortherapie binnen 12 maanden voorafgaand aan het ondertekenen van de geïnformeerde toestemmingsformulier, inclusief chemotherapie, doelgerichte therapie, radiotherapie, endocriene therapie, immunotherapie, biologische therapie of tumor-embolisatie;
  4. Eerdere behandeling met PD-1/PD-L1-antilichamen, CTLA-4-antilichamen of andere PD-1/PD-L1-remmers;

• Gelijktijdige ziekten/medische geschiedenis

  1. Actieve maligniteiten binnen 5 jaar voorafgaand aan of gelijktijdig met geïnformeerde toestemming. Patiënten met genezen gelokaliseerde tumoren zoals basaalcelcarcinoom, plaveiselcelcarcinoom van de huid, oppervlakkige blaaskanker of cervixcarcinoom in situ kunnen in aanmerking komen.
  2. Grote niet-borstkankergerelateerde chirurgische ingrepen binnen 4 weken voorafgaand aan inschrijving, of patiënten die nog niet volledig zijn hersteld van dergelijke ingrepen (weefselbiopten voor diagnostische doeleinden en perifere intraveneuze katheterplaatsing voor centrale veneuze toegang [PICC] zijn toegestaan);
  3. Proefpersonen met enige bekende of vermoede auto-immuunziekte, behalve:

Hypothyreoïdie als gevolg van auto-immuun thyroiditis die alleen hormoonvervangende therapie vereist; Proefpersonen met stabiele, goed gecontroleerde diabetes mellitus type 1; 4) Aanwezigheid van interstitiële longziekte, niet-infectieuze pneumonie of ongecontroleerde systemische ziekte (bijv. diabetes mellitus, longfibrose, acute pneumonie); 5) Geschiedenis van levend verzwakt vaccinatie binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste studiedosis of verwachte levend verzwakte vaccinatie tijdens de studieduur; 6) Humaan immunodeficiëntievirus (HIV) infectie of bekend verworven immunodeficiëntiesyndroom (AIDS); Hepatitis B Virus Oppervlakte Antigeen (HBsAg) positief, of Hepatitis B Kern Antilichaam (HBcAb) positief gevolgd door positieve HBV-DNA test (HBV-DNA test alleen voor HBsAg negatieve en HBcAb positieve patiënten); positieve HCV-RNA test na positieve HCV-antilichaamtest (HCV-RNA test alleen uitgevoerd bij HCV-antilichaampositieve patiënten); auto-immuun hepatitis; 7) Ernstige infectie binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosering, inclusief maar niet beperkt tot bacteriëmie die ziekenhuisopname vereist, ernstige pneumonie, enz.; of actieve infectie van CTCAE ≥ Graad 2 die systemische antibiotische behandeling vereist binnen 2 weken voorafgaand aan de eerste dosering; of onverklaarde koorts >38,5°C tijdens screening/voorafgaand aan de eerste dosering (koorts toe te schrijven aan tumor kan acceptabel zijn voor inschrijving naar oordeel van de onderzoeker); bewijs van actieve tuberculose-infectie binnen 1 jaar voorafgaand aan dosering; 8) Proefpersonen met een geschiedenis van of gepland voor allogene beenmergtransplantatie of vaste orgaantransplantatie; 9) Perifere neuropathie ≥ Graad 2; 10) Ernstige hartziekte of ongemak, inclusief maar niet beperkt tot: Geschiedenis van hartfalen of systolische dysfunctie (LVEF < 50%); hoog-risico ongecontroleerde aritmieën zoals atriale tachycardie; rusthartslag >100 bpm; significante ventriculaire aritmieën (bijv. ventriculaire tachycardie) of hogere-graad atrioventriculaire blokkade (d.w.z. Mobitz II tweede-graad AV-blokkade of derde-graad AV-blokkade); coronaire hartziekte die anti-angineuze medicatie vereist; klinisch significante klephartziekte; ECG-bewijs van transmuraal myocardinfarct; slecht gecontroleerde hypertensie (systolische bloeddruk ≥160 mmHg en/of diastolische bloeddruk ≥100 mmHg);

• Behandelingsgerelateerde uitsluitingen

  ① Proefpersonen die systemische immunostimulerende middelen ontvingen (inclusief maar niet beperkt tot interferon of interleukine-2, inclusief onderzoeksimmunostimulantia) binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis;

  ② Proefpersonen die systemische immunosuppressieve therapie ontvingen (inclusief maar niet beperkt tot glucocorticosteroïden, azathioprine, methotrexaat, thalidomide, anti-tumor necrose factor middelen) binnen 2 weken voorafgaand aan de eerste dosis. Uitgesloten zijn intranasale of geïnhaleerde corticosteroïden of fysiologisch gedoseerde systemische steroïden (d.w.z. fysiologisch gedoseerde corticosteroïden niet meer dan 10 mg/dag prednison of equivalent);

  ③ Bekende allergie voor het studiegeneesmiddel of een van zijn hulpstoffen; of geschiedenis van ernstige allergische reacties op andere monoklonale antilichamen;

• Zwangere of zogende vrouwen; vrouwen met vruchtbaarheidspotentieel met een positieve baseline zwangerschapstest; of vrouwen met vruchtbaarheidspotentieel die niet bereid zijn om effectieve anticonceptie te gebruiken gedurende de hele studieduur.
• Geschiedenis van vastgestelde neurologische of psychiatrische aandoeningen, inclusief epilepsie of dementie; proefpersonen met bekende geschiedenis van psychiatrische drugsmisbruik, alcoholisme of middelenmisbruik;
• Enige andere aandoening die naar het oordeel van de onderzoeker de patiënt ongeschikt maakt voor deelname aan deze studie.