Eine einarmige, monozentrische, klinische Phase-II-Studie von Camrelizumab in Kombination mit Radiochemotherapie als neoadjuvante Therapie bei frühzeitigem triple-negativem Brustkrebs

Einschlusskriterien:

• Weibliche Patientinnen im Alter von ≥18 Jahren und ≤75 Jahren mit behandlungsnaivem Brustkrebs;
• Histopathologisch bestätigter frühstufiger triple-negativer invasiver Brustkrebs gemäß den neuesten ASCO/CAP-Richtlinien, der alle folgenden Kriterien erfüllt: Der pathologische Subtyp muss triple-negativ sein, insbesondere: ER-negativ: IHC <1 %, PR-negativ: IHC <1 %, HER2-negativ: IHC 0/1+ oder IHC 2+ aber ISH-negativ;
• Primäre triple-negative Brustkrebspatientinnen mit klinischem Staging cT1c-T4d und jedem cN-Status;
• Zentrumsbewertete Ki67- und sTIL-Werte;
• Erwartete Überlebenszeit ≥ 3 Monate;
• Mindestens eine messbare Läsion gemäß RECIST-1.1-Kriterien;
• Die Organfunktionswerte müssen folgende Anforderungen erfüllen: 1) Vollständiges Blutbild (CBC): Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/L (keine Verwendung hämatopoetischer Wachstumsfaktoren innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Studienmedikation); Leukozytenzahl (WBC) ≥ 3,0 × 10⁹/L und ≤ 15 × 10⁹/L; Lymphozytenzahl (LC) ≥ 0,5 × 10⁹/L; Thrombozytenzahl (PLT) ≥ 100 × 10⁹/L (keine Bluttransfusion innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Studienmedikation); Hämoglobin (Hb) ≥ 90 g/L; 2) Blutbiochemie: TBIL ≤ 1,5 × ULN; ALT und AST ≤ 2,5 × ULN; ALP ≤ 2,5 × ULN; BUN und Cr ≤ 1,5 × ULN mit einer Kreatinin-Clearance ≥ 50 mL/min (Cockcroft-Gault-Formel); INR und APTT ≤ 1,5 × ULN (ohne Antikoagulationstherapie); Thyreoidea-stimulierendes Hormon (TSH) ≤ obere Grenze des Normalbereichs (ULN); bei Abnormalität Bewertung der T3- und T4-Spiegel; Einschluss erlaubt, wenn T3- und T4-Spiegel normal sind; 3) Herzfunktion: Echokardiogramm: LVEF ≥ 50 %; 12-Kanal-EKG: QT-Intervall, weiblich < 470 ms.
• Verhütung: Weibliche Probandinnen mit Kinderwunschpotential müssen innerhalb von 72 Stunden vor der ersten Dosierung einen negativen Serum-Schwangerschaftstest aufweisen und zustimmen, während der Studie und für 90 Tage nach der letzten Studienmedikamentengabe eine medizinisch anerkannte hochwirksame Verhütungsmethode zu verwenden. Der Prüfarzt oder das beauftragte Personal wird nach Konsultation eine geeignete Verhütungsmethode für die Probandin und ihren Partner aus den folgenden Optionen auswählen und bestätigen, dass die Probandin versteht, wie sie korrekt und konsequent anzuwenden ist. Zu den im Protokoll aufgeführten Zeitpunkten wird der Prüfarzt die Probandin über die Notwendigkeit einer kontinuierlichen, korrekten Verhütung informieren. Zusätzlich muss die Probandin wissen, dass sie den Prüfarzt unverzüglich benachrichtigen muss, wenn sie die gewählte Verhütungsmethode abbricht oder wenn sie eine Schwangerschaft vermutet oder bestätigt. Eine hochwirksame Verhütungsmethode ist eine, die bei korrekter und konsequenter Anwendung allein oder in Kombination mit anderen Methoden eine jährliche Versagensrate von weniger als 1 % aufweist. Dazu gehören: 1) Korrekte Platzierung eines Intrauterinpessars (IUP). 2) Kondome in Kombination mit einem Spermizid (z. B. Schaum, Gel, Film, Creme oder Zäpfchen). 3) Bilaterale Tubenligatur/bilaterale Salpingektomie oder bilaterale Tubenokklusionsoperation (Okklusion durch relevante Instrumentierung als wirksam bestätigt). 4) Männliche Vasektomie.
• Freiwillige Teilnahme an dieser Studie, unterzeichnete Einwilligungserklärung, nachgewiesene gute Compliance und Zustimmung zur Teilnahme an Nachuntersuchungen.

Ausschlusskriterien:

• Tumorbedingte Symptome und Behandlungen

  1. Patientinnen mit metastasiertem Brustkrebs oder bilateralem Brustkrebs;
  2. Patientinnen mit inflammatorischem Brustkrebs;
  3. Erhielt innerhalb von 12 Monaten vor Unterzeichnung der Einwilligungserklärung jegliche Antitumortherapie, einschließlich Chemotherapie, zielgerichteter Therapie, Strahlentherapie, endokriner Therapie, Immuntherapie, biologischer Therapie oder Tumorembolisation;
  4. Vorherige Behandlung mit PD-1/PD-L1-Antikörpern, CTLA-4-Antikörpern oder anderen PD-1/PD-L1-Inhibitoren;

• Begleiterkrankungen/Medizinische Vorgeschichte

  1. Aktive Malignome innerhalb von 5 Jahren vor oder gleichzeitig mit der Einwilligungserklärung. Patientinnen mit ausgeheilten lokalisierten Tumoren wie Basalzellkarzinom, Plattenepithelkarzinom der Haut, oberflächlichem Blasenkrebs oder Carcinoma in situ der Zervix können geeignet sein.
  2. Größere nicht-brustkrebsbezogene chirurgische Eingriffe innerhalb von 4 Wochen vor der Einschreibung oder Patientinnen, die sich von solchen Eingriffen noch nicht vollständig erholt haben (Gewebebiopsien zu diagnostischen Zwecken und periphere intravenöse Katheterplatzierung für zentralvenösen Zugang [PICC] sind erlaubt);
  3. Probandinnen mit bekannten oder vermuteten Autoimmunerkrankungen, außer:

Hypothyreose aufgrund von Autoimmunthyreoiditis, die nur eine Hormonersatztherapie erfordert; Probandinnen mit stabiler, gut kontrollierter Typ-1-Diabetes mellitus; 4) Vorliegen einer interstitiellen Lungenerkrankung, nicht-infektiösen Pneumonie oder unkontrollierten systemischen Erkrankung (z. B. Diabetes mellitus, Lungenfibrose, akute Pneumonie); 5) Anamnese einer Lebendimpfstoffverabreichung innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Studienmedikation oder erwartete Lebendimpfstoffverabreichung während des Studienzeitraums; 6) Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) oder bekanntes erworbenes Immundefizienzsyndrom (AIDS); Positiver Hepatitis-B-Virus-Oberflächenantigen-Test (HBsAg) oder positiver Hepatitis-B-Core-Antikörper-Test (HBcAb) mit anschließend positivem HBV-DNA-Test (HBV-DNA-Test nur für HBsAg-negative und HBcAb-positive Patientinnen); Positiver HCV-RNA-Test nach positivem HCV-Antikörpertest (HCV-RNA-Test nur bei HCV-antikörperpositiven Patientinnen durchgeführt); Autoimmunhepatitis; 7) Schwere Infektion innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosierung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, eine Hospitalisierung erfordernde Bakteriämie, schwere Pneumonie usw.; oder aktive Infektion CTCAE ≥ Grad 2, die innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosierung eine systemische Antibiotikatherapie erfordert; oder ungeklärtes Fieber >38,5 °C während des Screenings/vor der ersten Dosierung (Fieber, das dem Tumor zugeschrieben wird, kann nach Ermessen des Prüfarztes zur Einschreibung akzeptabel sein); Nachweis einer aktiven Tuberkuloseinfektion innerhalb von 1 Jahr vor der Dosierung; 8) Probandinnen mit Anamnese oder geplanter allogener Knochenmarktransplantation oder fester Organtransplantation; 9) Periphere Neuropathie ≥ Grad 2; 10) Schwere Herzerkrankung oder Beschwerden, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: Anamnese von Herzinsuffizienz oder systolischer Dysfunktion (LVEF < 50 %); Hochrisiko-unkontrollierte Arrhythmien wie Vorhoftachykardie; Ruheherzfrequenz >100 Schläge/min; Signifikante ventrikuläre Arrhythmien (z. B. ventrikuläre Tachykardie) oder höhergradiger atrioventrikulärer Block (d. h. Mobitz-II-AV-Block zweiten Grades oder AV-Block dritten Grades); Koronare Herzkrankheit, die eine antianginöse Medikation erfordert; Klinisch signifikante Klappenerkrankung; EKG-Nachweis eines transmuralen Myokardinfarkts; Schlecht kontrollierter Hypertonus (systolischer Blutdruck ≥160 mmHg und/oder diastolischer Blutdruck ≥100 mmHg);

• Behandlungsbezogene Ausschlüsse

  ① Probandinnen, die innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis systemische immunstimulatorische Mittel (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Interferon oder Interleukin-2, einschließlich experimenteller Immunstimulanzien) erhielten;

  ② Probandinnen, die innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis eine systemische immunsuppressive Therapie (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Glukokortikoide, Azathioprin, Methotrexat, Thalidomid, Anti-Tumornekrosefaktor-Mittel) erhielten. Ausgenommen sind intranasale oder inhalative Kortikosteroide oder physiologisch dosierte systemische Steroide (d. h. physiologisch dosierte Kortikosteroide, die 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent nicht überschreiten);

  ③ Bekannte Allergie gegen das Studienmedikament oder einen seiner Hilfsstoffe; oder Anamnese schwerer allergischer Reaktionen auf andere monoklonale Antikörper;

• Schwangere oder stillende Frauen; Frauen mit Kinderwunschpotential mit positivem Basis-Schwangerschaftstest; oder Frauen mit Kinderwunschpotential, die nicht bereit sind, während des gesamten Studienzeitraums eine wirksame Verhütung zu verwenden.
• Anamnese etablierter neurologischer oder psychiatrischer Störungen, einschließlich Epilepsie oder Demenz; Probandinnen mit bekannter Anamnese von psychiatrischem Drogenmissbrauch, Alkoholismus oder Substanzmissbrauch;
• Jeglicher andere Zustand, der nach Ansicht des Prüfarztes die Patientin für die Teilnahme an dieser Studie ungeeignet macht.