Однорукавое, однопентровое, клиническое исследование фазы II камрелизумаба в комбинации с радиохимиотерапией в качестве неоадъювантной терапии при ранней стадии трижды негативного рака молочной железы

Критерии включения:

• Пациентки женского пола в возрасте ≥18 лет и ≤75 лет с ранее нелеченным раком молочной железы;
• Гистопатологически подтвержденный ранний трижды негативный инвазивный рак молочной железы, определенный по последним рекомендациям ASCO/CAP, соответствующий всем следующим критериям: Патологический подтип должен быть трижды негативным, а именно: ER-негативный: ИГХ <1%, PR-негативный: ИГХ <1%, HER2-негативный: ИГХ 0/1+ или ИГХ 2+, но ISH-негативный;
• Пациенты с первичным трижды негативным раком молочной железы с клинической стадией cT1c-T4d и любым статусом cN;
• Определенные в центре значения Ki67 и sTIL;
• Ожидаемая продолжительность жизни ≥ 3 месяцев;
• Наличие по крайней мере одного измеримого очага согласно критериям RECIST 1.1;
• Уровни функции органов должны соответствовать следующим требованиям: 1) Общий анализ крови (ОАК): количество нейтрофилов (АНК) ≥ 1,5 × 10⁹/л (без использования факторов роста гемопоэза в течение 14 дней до первой дозы исследуемого препарата); количество лейкоцитов (WBC) ≥3,0×10⁹/л и ≤15×10⁹/л; количество лимфоцитов (LC) ≥0,5×10⁹/л; количество тромбоцитов (PLT) ≥100×10⁹/л (без переливания крови в течение 14 дней до первой дозы исследуемого препарата); Гемоглобин (Hb) ≥90 г/л; 2) Биохимия крови: ОБ (TBIL) ≤1,5×ВГН; АЛТ и АСТ ≤2,5×ВГН; ЩФ (ALP) ≤2,5×ВГН; Мочевина (BUN) и Кр (Cr) ≤1,5×ВГН с клиренсом креатинина ≥50 мл/мин (формула Кокрофта-Голта); МНО (INR) и АЧТВ (APTT) ≤ 1,5×ВГН (без антикоагулянтной терапии); Тиреотропный гормон (ТТГ) ≤ верхней границы нормы (ВГН); при отклонении оценить уровни Т3 и Т4; включение разрешено, если уровни Т3 и Т4 в норме; 3) Функция сердца: ЭхоКГ: ФВЛЖ (LVEF) ≥ 50%; ЭКГ в покое: интервал QT, женщины < 470 мс.
• Контрацепция: Женщины детородного потенциала должны иметь отрицательный тест на беременность в сыворотке крови в течение 72 часов до первой дозы и согласиться использовать одобренный медициной высокоэффективный метод контрацепции во время исследования и в течение 90 дней после последнего введения исследуемого препарата. Исследователь или назначенный персонал выберет подходящий метод контрацепции для участницы и ее партнера из вариантов ниже после консультации, подтвердив, что участница понимает, как правильно и последовательно его использовать. В указанные в протоколе моменты времени исследователь уведомит участницу о необходимости постоянной, правильной контрацепции. Кроме того, участница должна быть осведомлена, что она должна немедленно уведомить исследователя, если прекратит выбранный метод контрацепции или если заподозрит или подтвердит беременность. Высокоэффективный метод контрацепции — это метод, который при правильном и последовательном использовании отдельно или в комбинации с другими методами имеет годовой показатель неудачи менее 1%. К ним относятся следующие: 1) Правильная установка внутриматочной спирали (ВМС). 2) Использование презервативов в сочетании со спермицидом (т.е. пеной, гелем, пленкой, кремом или суппозиторием). 3) Двусторонняя перевязка маточных труб/двусторонняя сальпингэктомия или операция по двусторонней окклюзии маточных труб (окклюзия, подтвержденная эффективной соответствующими инструментами). 4) Мужская вазэктомия.
• Добровольно включены в это исследование, подписали информированное согласие, продемонстрировали хорошую приверженность и согласились участвовать в контрольных визитах.

Критерии исключения:

• Симптомы и лечение, связанные с опухолью

  1. Пациенты с метастатическим раком молочной железы или двусторонним раком молочной железы;
  2. Пациенты с воспалительным раком молочной железы;
  3. Получали любую противоопухолевую терапию в течение 12 месяцев до подписания формы информированного согласия, включая химиотерапию, таргетную терапию, лучевую терапию, эндокринную терапию, иммунотерапию, биологическую терапию или эмболизацию опухоли;
  4. Предыдущее лечение антителами к PD-1/PD-L1, антителами к CTLA-4 или другими ингибиторами PD-1/PD-L1;

• Сопутствующие заболевания/анамнез

  1. Активные злокачественные новообразования в течение 5 лет до или одновременно с информированным согласием. Пациенты с излеченными локализованными опухолями, такими как базальноклеточная карцинома, плоскоклеточный рак кожи, поверхностный рак мочевого пузыря или рак шейки матки in situ, могут быть подходящими.
  2. Крупные хирургические процедуры, не связанные с раком молочной железы, в течение 4 недель до включения, или пациенты, еще не полностью восстановившиеся после таких процедур (разрешаются биопсии тканей для диагностических целей и установка периферического внутривенного катетера для центрального венозного доступа [PICC]);
  3. Участники с любым известным или предполагаемым аутоиммунным заболеванием, за исключением:

Гипотиреоз вследствие аутоиммунного тиреоидита, требующий только заместительной гормональной терапии; Участники со стабильным, хорошо контролируемым сахарным диабетом 1 типа; 4) Наличие интерстициального заболевания легких, неинфекционной пневмонии или неконтролируемого системного заболевания (например, сахарного диабета, легочного фиброза, острой пневмонии); 5) Введение живой аттенуированной вакцины в анамнезе в течение 28 дней до первой дозы исследуемого препарата или ожидаемое введение живой аттенуированной вакцины в период исследования; 6) Инфекция вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) или известный синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД); Положительный поверхностный антиген вируса гепатита B (HBsAg) или положительный антитела к ядерному антигену вируса гепатита B (HBcAb) с последующим положительным тестом на ДНК HBV (тестирование на ДНК HBV проводится только у пациентов с отрицательным HBsAg и положительным HBcAb); положительный тест на РНК HCV после положительного теста на антитела к HCV (тестирование на РНК HCV проводится только у пациентов с положительными антителами к HCV); аутоиммунный гепатит; 7) Тяжелая инфекция в течение 4 недель до первой дозы, включая, но не ограничиваясь, бактериемию, требующую госпитализации, тяжелую пневмонию и т.д.; или активная инфекция CTCAE ≥ 2 степени, требующая системной антибиотикотерапии в течение 2 недель до первой дозы; или необъяснимая лихорадка >38,5°C во время скрининга/перед первой дозой (лихорадка, связанная с опухолью, может быть допустима для включения на усмотрение исследователя); признаки активной туберкулезной инфекции в течение 1 года до введения дозы; 8) Участники с анамнезом или запланированной аллогенной трансплантацией костного мозга или трансплантацией твердых органов; 9) Периферическая нейропатия ≥ 2 степени; 10) Тяжелое заболевание сердца или дискомфорт, включая, но не ограничиваясь: Анамнез сердечной недостаточности или систолической дисфункции (ФВЛЖ < 50%); неконтролируемые аритмии высокого риска, такие как предсердная тахикардия; частота сердечных сокращений в покое >100 уд/мин; значительные желудочковые аритмии (например, желудочковая тахикардия) или атриовентрикулярная блокада высокой степени (т.е. АВ-блокада Мобитца II степени или АВ-блокада III степени); ишемическая болезнь сердца, требующая приема антиангинальных препаратов; клинически значимое заболевание клапанов сердца; ЭКГ-признаки трансмурального инфаркта миокарда; плохо контролируемая артериальная гипертензия (систолическое артериальное давление ≥160 мм рт.ст. и/или диастолическое артериальное давление ≥100 мм рт.ст.);

• Исключения, связанные с лечением

  ① Участники, получавшие системные иммуностимулирующие препараты (включая, но не ограничиваясь интерфероном или интерлейкином-2, включая исследуемые иммуностимуляторы) в течение 4 недель до первой дозы;

  ② Участники, получавшие системную иммуносупрессивную терапию (включая, но не ограничиваясь глюкокортикоидами, азатиоприном, метотрексатом, талидомидом, антагонистами фактора некроза опухоли) в течение 2 недель до первой дозы. Исключаются интраназальные или ингаляционные кортикостероиды или системные стероиды в физиологических дозах (т.е. физиологические дозы кортикостероидов, не превышающие 10 мг/день преднизолона или эквивалента);

  ③ Известная аллергия на исследуемый препарат или любой из его вспомогательных веществ; или анамнез тяжелых аллергических реакций на другие моноклональные антитела;

• Беременные или кормящие женщины; женщины детородного потенциала с положительным исходным тестом на беременность; или женщины детородного потенциала, не желающие использовать эффективную контрацепцию в течение всего периода исследования.
• Установленный в анамнезе неврологический или психиатрический расстройства, включая эпилепсию или деменцию; участники с известным анамнезом злоупотребления психоактивными веществами, алкоголизмом или наркоманией;
• Любое другое состояние, которое, по мнению исследователя, делает пациента непригодным для участия в этом исследовании.