Jednoramienne, jednoośrodkowe, kliniczne badanie fazy II z zastosowaniem kamrelizumabu w połączeniu z radiochemioterapią jako leczenie neoadiuwantowe we wczesnym stadium potrójnie ujemnego raka piersi

Kryteria włączenia:

• Pacjentki w wieku ≥18 lat i ≤75 lat z wcześniej nieleczonym rakiem piersi;
• Histopatologicznie potwierdzony wczesny potrójnie ujemny inwazyjny rak piersi zgodnie z najnowszymi wytycznymi ASCO/CAP, spełniający wszystkie poniższe kryteria: Podtyp patologiczny musi być potrójnie ujemny, konkretnie: ER-ujemny: IHC <1%, PR-ujemny: IHC <1%, HER2-ujemny: IHC 0/1+ lub IHC 2+ ale ISH-ujemny;
• Pacjentki z pierwotnym potrójnie ujemnym rakiem piersi z klinicznym stadium cT1c-T4d i dowolnym statusem cN;
• Wartości Ki67 i sTIL ocenione w ośrodku;
• Oczekiwane przeżycie ≥ 3 miesiące;
• Obecność co najmniej jednej mierzalnej zmiany według kryteriów RECIST 1.1;
• Poziomy funkcji narządów muszą spełniać następujące wymagania: 1) Morfologia krwi (CBC): liczba neutrofili (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/L (bez stosowania czynników wzrostu hematopoezy w ciągu 14 dni przed pierwszą dawką w badaniu); liczba leukocytów (WBC) ≥3,0×10⁹/L i ≤15×10⁹/L; liczba limfocytów (LC) ≥0,5×10⁹/L; liczba płytek krwi (PLT) ≥100×10⁹/L (bez transfuzji krwi w ciągu 14 dni przed pierwszą dawką w badaniu) Hemoglobina (Hb) ≥90 g/L; 2) Biochemia krwi: TBIL ≤1,5×ULN; ALT i AST ≤2,5×ULN; ALP ≤2,5×ULN; BUN i Cr ≤1,5×ULN z klirensem kreatyniny ≥50 mL/min (wzór Cockcrofta-Gaulta); INR i APTT ≤ 1,5×ULN (bez terapii przeciwzakrzepowej); Hormon tyreotropowy (TSH) ≤ górna granica normy (ULN); w przypadku nieprawidłowości ocenić poziomy T3 i T4; włączenie dozwolone, jeśli poziomy T3 i T4 są prawidłowe; 3) Funkcja serca: Echokardiogram: LVEF ≥ 50%; EKG z odprowadzeniami: odstęp QT, kobiety < 470 ms.
• Antykoncepcja: Pacjentki w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny test ciążowy z surowicy w ciągu 72 godzin przed pierwszą dawką i zgodzić się na stosowanie medycznie zatwierdzonej wysoce skutecznej metody antykoncepcji podczas badania oraz przez 90 dni po ostatnim podaniu leku badawczego. Badacz lub wyznaczony personel wybierze odpowiednią metodę antykoncepcji dla pacjentki i jej partnera spośród poniższych opcji po konsultacji, potwierdzając, że pacjentka rozumie, jak prawidłowo i konsekwentnie jej używać. W punktach czasowych wymienionych w protokole badacz poinformuje pacjentkę o potrzebie ciągłej, prawidłowej antykoncepcji. Dodatkowo pacjentka musi być świadoma, że musi natychmiast powiadomić badacza, jeśli przerwie wybraną metodę antykoncepcji lub jeśli podejrzewa lub potwierdzi ciążę. Wysoce skuteczna metoda antykoncepcji to taka, która przy prawidłowym i konsekwentnym stosowaniu samodzielnie lub w połączeniu z innymi metodami ma roczny wskaźnik niepowodzenia poniżej 1%. Należą do nich: 1) Prawidłowe założenie wkładki domacicznej (IUD). 2) Prezerwatywy stosowane w połączeniu ze środkiem plemnikobójczym (tj. pianka, żel, błona, krem lub czopek). 3) Dwustronna podwiązanie jajowodów/dwustronna salpingektomia lub operacja dwustronnej okluzji jajowodów (skuteczność okluzji potwierdzona odpowiednim instrumentem). 4) Wazektomia u mężczyzny.
• Dobrowolnie włączone do tego badania, podpisana świadoma zgoda, wykazana dobra współpraca i zgoda na udział w wizytach kontrolnych.

Kryteria wykluczenia:

• Objawy i leczenie związane z guzem

  1. Pacjentki z przerzutowym rakiem piersi lub obustronnym rakiem piersi;
  2. Pacjentki z zapalnym rakiem piersi;
  3. Otrzymały jakąkolwiek terapię przeciwnowotworową w ciągu 12 miesięcy przed podpisaniem formularza świadomej zgody, w tym chemioterapię, terapię celowaną, radioterapię, terapię hormonalną, immunoterapię, terapię biologiczną lub embolizację guza;
  4. Wcześniejsze leczenie przeciwciałami PD-1/PD-L1, przeciwciałami CTLA-4 lub innymi inhibitorami PD-1/PD-L1;

• Współistniejące choroby/wywiad medyczny

  1. Aktywne nowotwory złośliwe w ciągu 5 lat przed lub równocześnie ze świadomą zgodą. Pacjentki z wyleczonymi miejscowymi guzami, takimi jak rak podstawnokomórkowy, rak płaskonabłonkowy skóry, powierzchowny rak pęcherza moczowego lub rak szyjki macicy in situ, mogą być kwalifikowalne.
  2. Duże zabiegi chirurgiczne niezwiązane z rakiem piersi w ciągu 4 tygodni przed rejestracją lub pacjentki nie w pełni wyzdrowiałe po takich zabiegach (biopsje tkanek do celów diagnostycznych oraz założenie obwodowego cewnika dożylnego do dostępu żylnego centralnego [PICC] są dozwolone);
  3. Uczestniczki z jakąkolwiek znaną lub podejrzewaną chorobą autoimmunologiczną, z wyjątkiem:

Niedoczynność tarczycy spowodowana autoimmunologicznym zapaleniem tarczycy wymagająca jedynie terapii zastępczej hormonami; Uczestniczki ze stabilną, dobrze kontrolowaną cukrzycą typu 1; 4) Obecność śródmiąższowej choroby płuc, nieinfekcyjnego zapalenia płuc lub niekontrolowanej choroby układowej (np. cukrzyca, włóknienie płuc, ostre zapalenie płuc); 5) Wywiad dotyczący podania żywej atenuowanej szczepionki w ciągu 28 dni przed pierwszą dawką w badaniu lub planowane podanie żywej atenuowanej szczepionki w okresie badania; 6) Zakażenie ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV) lub znany zespół nabytego niedoboru odporności (AIDS); Dodatni antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) lub dodatnie przeciwciało anty-HBc (HBcAb) z następczym dodatnim testem HBV-DNA (test HBV-DNA wykonywany tylko u pacjentek HBsAg ujemnych i HBcAb dodatnich); dodatni test HCV-RNA po dodatnim teście na przeciwciała HCV (test HCV-RNA wykonywany tylko u pacjentek z dodatnimi przeciwciałami HCV); autoimmunologiczne zapalenie wątroby; 7) Ciężka infekcja w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką, w tym, ale nie ograniczając się do, bakteriemii wymagającej hospitalizacji, ciężkiego zapalenia płuc itp.; lub aktywna infekcja CTCAE ≥ stopnia 2 wymagająca ogólnoustrojowego leczenia antybiotykami w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką; lub niewyjaśniona gorączka >38,5°C podczas badań przesiewowych/przed pierwszą dawką (gorączka przypisywana guzowi może być akceptowalna do włączenia według uznania badacza); dowody na czynne zakażenie gruźlicą w ciągu 1 roku przed podaniem dawki; 8) Uczestniczki z wywiadem dotyczącym lub planowanym przeszczepem allogenicznym szpiku kostnego lub przeszczepem narządu stałego; 9) Neuropatia obwodowa ≥ stopnia 2; 10) Ciężka choroba lub dyskomfort sercowy, w tym, ale nie ograniczając się do: Wywiad dotyczący niewydolności serca lub dysfunkcji skurczowej (LVEF < 50%); wysokie ryzyko niekontrolowanych arytmii, takich jak częstoskurcz przedsionkowy; spoczynkowe tętno >100 uderzeń/min; istotne arytmie komorowe (np. częstoskurcz komorowy) lub blok przedsionkowo-komorowy wyższego stopnia (tj. blok AV II stopnia Mobitza lub blok AV III stopnia); choroba wieńcowa wymagająca leczenia przeciwdławicowego; klinicznie istotna wada zastawkowa serca; dowody EKG na przebyty zawał mięśnia sercowego; źle kontrolowane nadciśnienie (skurczowe ciśnienie krwi ≥160 mmHg i/lub rozkurczowe ciśnienie krwi ≥100 mmHg);

• Wykluczenia związane z leczeniem

  ① Uczestniczki, które otrzymały ogólnoustrojowe środki immunostymulujące (w tym, ale nie ograniczając się do interferonu lub interleukiny-2, w tym badanych immunostymulantów) w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką;

  ② Uczestniczki, które otrzymały ogólnoustrojową terapię immunosupresyjną (w tym, ale nie ograniczając się do glikokortykosteroidów, azatiopryny, metotreksatu, talidomidu, leków przeciw czynnikowi martwicy nowotworów) w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką. Wyklucza donosowe lub wziewne kortykosteroidy lub fizjologicznie dawkowe ogólnoustrojowe steroidy (tj. fizjologicznie dawkowe kortykosteroidy nieprzekraczające 10 mg/dzień prednizonu lub ekwiwalentu);

  ③ Znana alergia na lek badany lub którykolwiek z jego składników pomocniczych; lub wywiad dotyczący ciężkich reakcji alergicznych na inne przeciwciała monoklonalne;

• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią; kobiety w wieku rozrodczym z dodatnim testem ciążowym na początku badania; lub kobiety w wieku rozrodczym niechętne do stosowania skutecznej antykoncepcji przez cały okres badania.
• Wywiad dotyczący ustalonych zaburzeń neurologicznych lub psychiatrycznych, w tym padaczki lub demencji; uczestniczki ze znanym wywiadem dotyczącym nadużywania leków psychiatrycznych, alkoholizmu lub nadużywania substancji;
• Jakikolwiek inny stan, który według badacza czyni pacjentkę nieodpowiednią do udziału w tym badaniu.