Jednoramenná, jednocentrová klinická studie fáze II hodnotící camrelizumab v kombinaci s radiochemoterapií jako neoadjuvantní léčbu časného trojitě negativního karcinomu prsu

Kritéria pro zařazení:

• Pacientky ve věku ≥18 let a ≤75 let s dříve neléčeným karcinomem prsu;
• Histopatologicky potvrzený časný trojitě negativní invazivní karcinom prsu definovaný podle nejnovějších směrnic ASCO/CAP, splňující všechna následující kritéria: Patologický podtyp musí být trojitě negativní, konkrétně: ER-negativní: IHC <1 %, PR-negativní: IHC <1 %, HER2-negativní: IHC 0/1+ nebo IHC 2+, ale ISH-negativní;
• Pacientky s primárním trojitě negativním karcinomem prsu s klinickým stadiem cT1c-T4d a jakýmkoli statusem cN;
• Centrem hodnocené hodnoty Ki67 a sTIL;
• Očekávaná délka přežití ≥ 3 měsíců;
• Přítomnost alespoň jednoho měřitelného ložiska podle kritérií RECIST 1.1;
• Hladiny funkce orgánů musí splňovat následující požadavky: 1) Kompletní krevní obraz (CBC): počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/l (bez použití hematopoetických růstových faktorů do 14 dnů před první dávkou studie); počet bílých krvinek (WBC) ≥ 3,0 × 10⁹/l a ≤ 15 × 10⁹/l; počet lymfocytů (LC) ≥ 0,5 × 10⁹/l; počet krevních destiček (PLT) ≥ 100 × 10⁹/l (bez krevní transfuze do 14 dnů před první dávkou studie); hemoglobin (Hb) ≥ 90 g/l; 2) Biochemie krve: TBIL ≤ 1,5 × ULN; ALT a AST ≤ 2,5 × ULN; ALP ≤ 2,5 × ULN; BUN a Cr ≤ 1,5 × ULN s clearance kreatininu ≥ 50 ml/min (vzorec Cockcroft-Gault); INR a APTT ≤ 1,5 × ULN (bez antikoagulační léčby); tyreostimulační hormon (TSH) ≤ horní hranice normálu (ULN); pokud je abnormální, vyhodnotit hladiny T3 a T4; zařazení je povoleno, pokud jsou hladiny T3 a T4 normální; 3) Srdeční funkce: Echokardiogram: LVEF ≥ 50 %; EKG svod: QT interval u žen < 470 ms.
• Antikoncepce: Ženské subjekty s reprodukčním potenciálem musí mít negativní těhotenský test ze séra do 72 hodin před prvním podáním a souhlasit s používáním lékařsky schválené vysoce účinné antikoncepční metody během studie a po dobu 90 dnů po posledním podání studijního léku. Výzkumník nebo určený personál vybere pro subjekt a jejího partnera po konzultaci vhodnou antikoncepční metodu z níže uvedených možností, přičemž potvrdí, že subjekt rozumí, jak ji správně a důsledně používat. V časových bodech uvedených v protokolu výzkumník subjektu oznámí potřebu kontinuální, správné antikoncepce. Dále subjekt musí být informován, že musí okamžitě informovat výzkumníka, pokud přeruší vybranou antikoncepční metodu nebo pokud má podezření nebo potvrdí těhotenství. Vysoce účinná antikoncepční metoda je taková, která při správném a důsledném použití samostatně nebo v kombinaci s jinými metodami má roční míru selhání nižší než 1 %. Mezi ně patří následující: 1) Správné zavedení nitroděložního tělíska (IUD). 2) Kondomy používané v kombinaci se spermicidem (tj. pěna, gel, film, krém nebo čípek). 3) Oboustranná podvázání vejcovodů/oboustranná salpingektomie nebo oboustranná operace okluze vejcovodů (okluze potvrzena jako účinná relevantním přístrojem). 4) Vasektomie muže.
• Dobrovolně zařazeny do této studie, podepsaly informovaný souhlas, prokázaly dobrou compliance a souhlasily s účastí na následných kontrolách.

Kritéria pro vyloučení:

• Nádorové příznaky a léčby

  1. Pacientky s metastatickým karcinomem prsu nebo oboustranným karcinomem prsu;
  2. Pacientky se zánětlivým karcinomem prsu;
  3. Obdržely jakoukoli protinádorovou léčbu do 12 měsíců před podepsáním informovaného souhlasu, včetně chemoterapie, cílené terapie, radioterapie, hormonální terapie, imunoterapie, biologické terapie nebo nádorové embolizace;
  4. Předchozí léčba protilátkami PD-1/PD-L1, protilátkami CTLA-4 nebo jinými inhibitory PD-1/PD-L1;

• Současná onemocnění/anamnéza

  1. Aktivní malignity do 5 let před nebo současně s informovaným souhlasem. Pacientky s vyléčenými lokalizovanými nádory, jako je bazocelulární karcinom, dlaždicobuněčný karcinom kůže, povrchový karcinom močového měchýře nebo karcinom děložního čípku in situ, mohou být způsobilé.
  2. Závažné chirurgické výkony nesouvisející s karcinomem prsu do 4 týdnů před zařazením, nebo pacientky, které se z takových výkonů ještě plně nezotavily (tkáňové biopsie pro diagnostické účely a zavedení periferního intravenózního katétru pro centrální žilní přístup [PICC] jsou povoleny);
  3. Subjekty s jakýmkoli známým nebo podezřelým autoimunitním onemocněním, kromě:

Hypotyreóza způsobená autoimunitní tyreoiditidou vyžadující pouze hormonální substituční terapii; Subjekty se stabilní, dobře kontrolovanou cukrovkou 1. typu; 4) Přítomnost intersticiálního plicního onemocnění, neinfekční pneumonie nebo nekontrolovaného systémového onemocnění (např. diabetes mellitus, plicní fibróza, akutní pneumonie); 5) Anamnéza podání živé atenuované vakcíny do 28 dnů před první dávkou studie nebo očekávané podání živé atenuované vakcíny během studie; 6) Infekce virem lidské imunodeficience (HIV) nebo známý syndrom získané imunodeficience (AIDS); pozitivní povrchový antigen viru hepatitidy B (HBsAg) nebo pozitivní protilátka proti jádru viru hepatitidy B (HBcAb) následovaná pozitivním testem HBV-DNA (test HBV-DNA pouze u pacientek HBsAg negativních a HBcAb pozitivních); pozitivní test HCV-RNA po pozitivním testu na protilátky proti HCV (test HCV-RNA se provádí pouze u pacientek s pozitivními protilátkami proti HCV); autoimunitní hepatitida; 7) Závažná infekce do 4 týdnů před prvním podáním, včetně, ale ne omezeno na, bakteriemii vyžadující hospitalizaci, těžkou pneumonii atd.; nebo aktivní infekce CTCAE ≥ stupně 2 vyžadující systémovou antibiotickou léčbu do 2 týdnů před prvním podáním; nebo nevysvětlitelná horečka >38,5 °C během screeningu/před prvním podáním (horečka přičitatelná nádoru může být pro zařazení přijatelná podle uvážení výzkumníka); důkazy o aktivní tuberkulózní infekci do 1 roku před podáním; 8) Subjekty s anamnézou nebo plánovanou transplantací alogenní kostní dřeně nebo transplantací solidního orgánu; 9) Periferní neuropatie ≥ stupně 2; 10) Závažné srdeční onemocnění nebo nepohodlí, včetně, ale ne omezeno na: Anamnéza srdečního selhání nebo systolické dysfunkce (LVEF < 50 %); vysokorizikové nekontrolované arytmie, jako je síňová tachykardie; klidová tepová frekvence >100 tepů/min; významné komorové arytmie (např. komorová tachykardie) nebo atrioventrikulární blok vyššího stupně (tj. Mobitz II druhého stupně nebo atrioventrikulární blok třetího stupně); ischemická choroba srdeční vyžadující antianginózní léčbu; klinicky významné chlopenní srdeční onemocnění; EKG důkaz transmurálního infarktu myokardu; špatně kontrolovaná hypertenze (systolický krevní tlak ≥160 mmHg a/nebo diastolický krevní tlak ≥100 mmHg);

• Vyloučení související s léčbou

  ① Subjekty, které obdržely systémové imunostimulační látky (včetně, ale ne omezeno na interferon nebo interleukin-2, včetně experimentálních imunostimulantů) do 4 týdnů před první dávkou;

  ② Subjekty, které obdržely systémovou imunosupresivní terapii (včetně, ale ne omezeno na glukokortikoidy, azathioprin, methotrexát, thalidomid, inhibitory tumor nekrotizujícího faktoru) do 2 týdnů před první dávkou. Vyloučeny jsou intranazální nebo inhalační kortikosteroidy nebo fyziologicky dávkované systémové steroidy (tj. fyziologicky dávkované kortikosteroidy nepřesahující 10 mg/den prednizonu nebo ekvivalent);

  ③ Známá alergie na studijní lék nebo kteroukoli z jeho pomocných látek; nebo anamnéza závažných alergických reakcí na jiné monoklonální protilátky;

• Těhotné nebo kojící ženy; ženy s reprodukčním potenciálem s pozitivním základním těhotenským testem; nebo ženy s reprodukčním potenciálem neochotné používat účinnou antikoncepci po celou dobu studie.
• Anamnéza potvrzených neurologických nebo psychiatrických poruch, včetně epilepsie nebo demence; subjekty se známou anamnézou zneužívání psychiatrických léků, alkoholismu nebo zneužívání návykových látek;
• Jakýkoli jiný stav, který podle názoru výzkumníka činí pacientku nevhodnou pro účast v této studii.