Een veiligheids- en farmacokinetisch onderzoek van TL-001 bij gezonde volwassenen en open-label beoordelingen bij deelnemers met colitis ulcerosa

Inclusiecriteria:

• Mannen of vrouwen tussen 18 en 55 jaar.
• Body mass index (BMI) tussen 18,0 en 32,0 kg/m² (inclusief), lichaamsgewicht ≥ 50 kg voor mannen en ≥ 45 kg voor vrouwen.
• In staat deel te nemen en te voldoen aan alle studieprocedures en -beperkingen, en bereid schriftelijke geïnformeerde toestemming te verlenen voor deelname aan de studie.

• Vrouwelijke deelnemers die niet zwanger zijn of borstvoeding geven en voldoen aan ten minste één van de volgende voorwaarden:

  1. Niet vruchtbaar
  2. Vruchtbaar en stemt in met het consistent gebruik van een zeer effectieve anticonceptiemethode plus condoomgebruik vanaf 30 dagen voor Dag 1 tot aan het EOS-bezoek.
  3. Mogen geen eicellen doneren van Dag 1 tot aan het EOS-bezoek.
• Mannelijke deelnemers moeten een condoom gebruiken als ze seksueel actief zijn met vruchtbare vrouwen van Dag 1 tot aan het EOS-bezoek. De vrouwelijke partner van een mannelijke deelnemer die niet voldoet aan de definitie van postmenopauzaal of permanent chirurgisch gesteriliseerd wordt als vruchtbaar beschouwd en moet consistent een zeer effectieve anticonceptiemethode gebruiken vanaf 30 dagen voor Dag 1 tot aan het EOS-bezoek van de mannelijke deelnemer. Mannelijke deelnemers die chirurgisch gesteriliseerd zijn, uitgevoerd ten minste 6 maanden voor screening, kunnen worden ingesloten. Mannelijke deelnemers moeten ook instemmen met het niet doneren van sperma van Dag 1 tot aan het EOS-bezoek.
• Geen klinisch significante bevindingen zoals bepaald door medische voorgeschiedenis, en door resultaten van lichamelijk onderzoek, vitale functies, elektrocardiogram (ECG) en klinische laboratoriumtests verkregen binnen 28 dagen voor toediening van de studiebehandeling.

Exclusiecriteria:

• Voorgeschiedenis of aanwezigheid van enige klinisch significante orgaansysteemaandoening die de doelstellingen van de studie of de veiligheid van de deelnemers zou kunnen beïnvloeden.
• Voorgeschiedenis van immunologische afwijking (d.w.z. primaire of secundaire immuunsuppressie) die de doelstellingen van de studie of de veiligheid van de deelnemers zou kunnen beïnvloeden.
• Aanwezigheid of voorgeschiedenis van enige afwijking of ziekte die naar mening van de onderzoeker (of diens gemandateerde) de absorptie, distributie, metabolisme of eliminatie van de studiebehandeling kan beïnvloeden.

• Elke screening laboratoriumevaluatie buiten het laboratoriumreferentiebereik die door de onderzoeker (of diens gemandateerde) als klinisch significant wordt beoordeeld, inclusief maar niet beperkt tot:

  1. Deelnemers met geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) < 80 mL/min/1,73m² zoals bepaald door de CKD-EPI 2021-formule, tijdens de screening- of baselinebezoeken.
  2. Alanine-aminotransferase (ALT) of aspartaataminotransferase (AST) >1,5 keer de bovengrens van normaal (ULN), die bij herhaling vergelijkbaar blijft, tijdens de screening- of baselinebezoeken.
  3. Totaal bilirubine > 1,5 × ULN tijdens de screening- of baselinebezoeken. Totaal bilirubine > 1,5 × ULN is acceptabel als, direct bilirubine < 40%, normale AST/ALT/alkalische fosfatase (ALP), en geen bewijs van hemolyse, volgens beoordeling van de onderzoeker (of diens gemandateerde).
  4. Witte bloedcellen tellen < 3.000 cellen/mm³ (< 3,0×10⁹/L) of enige abnormale evaluaties die door de onderzoeker (of diens gemandateerde) als klinisch significant worden beoordeeld tijdens de screening- of baselinebezoeken. Opmerking: Als de testresultaten aan bovenstaande criteria voldoen, kan een herhalingstest worden uitgevoerd om de geschiktheid te bepalen.
• Bloeddruk en hartslag vallen buiten de bereiken 90-140 mmHg systolisch, 50-90 mmHg diastolisch, hartslag 40-100 slagen/min.
• 12-afleidingen ECG met enige afwijking die door de onderzoeker (of diens gemandateerde) als klinisch significant wordt beoordeeld, of QTcF-interval van > 450 msec voor mannen of > 470 msec voor vrouwen.
• Grote operatie of groot traumatisch letsel binnen 3 maanden voor Dag 1. Deelnemers moeten ook volledig hersteld zijn van enige operatie en/of de complicaties daarvan voordat de studiebehandeling wordt gestart.
• Maligniteit of een voorgeschiedenis van maligniteit vóór het screeningbezoek (met uitzondering van niet-melanoom cutane maligniteiten die volledig zijn behandeld en de nazorg hebben voltooid).
• Voorgeschiedenis van of huidige actieve tuberculose (TB)-infectie; voorgeschiedenis van latente TB of huidige latente TB-infectie zoals aangegeven door een positieve QuantiFERON-TB-test (of equivalent).

• Positieve test voor humaan immunodeficiëntievirus (HIV), hepatitis B-oppervlakteantigeen (HbsAg), of hepatitis C-virus (HCV)-antilichamen tijdens het screeningbezoek zoals hieronder gedefinieerd:

  1. Hepatitis B-virus (HBV): Positieve test voor HBsAg.
  2. HCV: Positieve test voor hepatitis C-antilichaam en een positieve test voor HCV-RNA.
  3. HIV: Positieve test voor HIV-antilichaam.

• Andere actieve infecties of voorgeschiedenis van infecties als volgt:

  1. Infectie die behandeling vereist met orale antibiotica, antivirale middelen, antiparasitaire middelen, antiprotozoale middelen of antischimmelmiddelen binnen 14 dagen voor het baselinebezoek (Dag 1).
  2. Een ernstige infectie, gedefinieerd als ziekenhuisopname of IV antimicrobiële therapie vereist binnen 2 maanden voor het baselinebezoek (Dag 1).
  3. Een voorgeschiedenis van opportunistische, recidiverende of chronische infecties naar beoordeling van de onderzoeker (of diens gemandateerde).
• Voorgeschiedenis van significante allergie voor enig medicijn zoals beoordeeld door de onderzoeker (of diens gemandateerde).
• Gebruik van enig voorgeschreven medicijn binnen 14 dagen voor D1 of 5 halfwaardetijden, wat langer is; of gebruik van vrij verkrijgbare medicijnen of supplementen binnen 7 dagen voor D1 (met uitzondering van anticonceptie, paracetamol en standaarddosis multivitaminen).
• Deelnemer heeft meer dan 5 sigaretten per dag gebruikt, of het equivalent met andere nicotinebevattende producten, in de 3 maanden voor Dag 1, of is niet bereid nicotinegebruik te vermijden tijdens opnameperiodes.
• Deelnemer die gemiddeld meer dan 14 eenheden alcohol per week consumeert voor vrouwen of 21 eenheden alcohol per week voor mannen in de 6 maanden voor Dag 1 (1 eenheid = 10 mg alcohol), of die een positieve alcoholademtest heeft tijdens screening of Dag -1.
• Voorgeschiedenis van excessief of afhankelijk alcohol- of drugsgebruik of verslavingsproblemen in de twee jaar voor screening, of deelnemers die positief testen op drugs tijdens screening of Dag-1.
• Ontvangst van een levend vaccin binnen 2 maanden voor het baselinebezoek (deelnemers moeten instemmen met het vermijden van levende vaccinatie tot ten minste 3 maanden na de laatste dosis van het studiegeneesmiddel).
• Ontvangst van een geïnactiveerd vaccin zoals COVID-19-vaccinatie of influenzavaccinatie, binnen 14 dagen voor of van plan om een geïnactiveerd vaccin te ontvangen binnen 14 dagen na toediening van de studiebehandeling.
• Zwangere of zogende vrouwen.
• Kan zich niet volledig inzetten voor alle proefprocedures.
• Enige andere omstandigheden die, naar oordeel van de onderzoeker (of diens gemandateerde), het risico verbonden aan de deelname en voltooiing van de studie door de deelnemer kunnen verhogen of de evaluatie van de respons van de deelnemer kunnen belemmeren.
• Bekende blootstelling aan anti-TL1A of enige vorm van anti-TL1A-therapie.
• Bekende blootstelling aan anti-IL23 of enige vorm van anti-IL23-therapie.
• Deelnemers die bloed en/of plasma hebben gedoneerd of een significante hoeveelheid bloed (> 400 mL) hebben verloren binnen 30 dagen voor screening, of die van plan zijn bloed te doneren tijdens de gehele studieperiode van 24 weken (12 weken voor deelnemers die placebo ontvangen).
• Deelnemers die enig ander onderzoeksmiddel hebben ontvangen of hebben deelgenomen aan klinische studies met medische hulpmiddelen binnen 30 dagen of 5 halfwaardetijden, wat langer is, voor screening.