Studie bezpečnosti a farmakokinetiky přípravku TL-001 u zdravých dospělých a otevřené hodnocení u účastníků s ulcerózní kolitidou

Kriteria zařazení:

• Muž nebo žena ve věku 18 až 55 let.
• Index tělesné hmotnosti (BMI) mezi 18,0 a 32,0 kg/m² (včetně), tělesná hmotnost ≥ 50 kg u mužů a ≥ 45 kg u žen.
• Schopnost účastnit se a dodržovat všechna studijní opatření a omezení a ochota poskytnout písemný informovaný souhlas k účasti ve studii.

• Ženské účastnice, které nejsou těhotné ani nekojí a splňují alespoň jednu z následujících podmínek:

  1. Nejsou v reprodukčním věku.
  2. Jsou v reprodukčním věku a souhlasí s používáním vysoce účinné metody antikoncepce a kondomu důsledně od 30 dnů před Dnem 1 až do návštěvy EOS.
  3. Neměly by darovat vajíčka od Dne 1 až do návštěvy EOS.
• Mužští účastníci musí používat kondom, pokud jsou sexuálně aktivní se ženami v reprodukčním věku od Dne 1 až do návštěvy EOS. Ženská partnerka mužského účastníka, která nesplňuje definici postmenopauzální nebo trvale chirurgicky sterilní, je považována za ženu v reprodukčním věku a musí důsledně používat vysoce účinnou metodu antikoncepce od 30 dnů před Dnem 1 až do návštěvy EOS mužského účastníka. Mužští účastníci, kteří jsou chirurgicky sterilizováni, přičemž zákrok byl proveden alespoň 6 měsíců před screeningem, mohou být zařazeni. Mužští účastníci musí také souhlasit, že nebudou darovat spermie od Dne 1 až do návštěvy EOS.
• Žádné klinicky významné nálezy podle anamnézy a výsledků fyzikálního vyšetření, vitálních funkcí, elektrokardiogramu (EKG) a klinických laboratorních testů získaných do 28 dnů před podáním studijní léčby.

Kriteria vyloučení:

• Anamnéza nebo přítomnost jakéhokoli klinicky významného onemocnění orgánového systému, které by mohlo ovlivnit cíle studie nebo bezpečnost účastníků.
• Anamnéza imunologické abnormality (tj. primární nebo sekundární imunitní suprese), která by mohla ovlivnit cíle studie nebo bezpečnost účastníků.
• Přítomnost nebo anamnéza jakékoli abnormality nebo onemocnění, které podle názoru zkoušejícího (nebo zmocněné osoby) může ovlivnit absorpci, distribuci, metabolismus nebo eliminaci studijní léčby.

• Jakékoli screeningové laboratorní hodnocení mimo referenční rozmezí laboratoře, které je podle posouzení zkoušejícího (nebo zmocněné osoby) klinicky významné, včetně, ale ne omezeno na:

  1. Účastníci s odhadovanou glomerulární filtrační rychlostí (eGFR) < 80 ml/min/1,73 m² stanovenou pomocí vzorce CKD-EPI 2021 při screeningové nebo výchozí návštěvě.
  2. Alaninaminotransferáza (ALT) nebo aspartátaminotransferáza (AST) >1,5násobek horní hranice normálu (ULN), která zůstává při opakování podobná, při screeningové nebo výchozí návštěvě.
  3. Celkový bilirubin > 1,5 × ULN při screeningové nebo výchozí návštěvě. Celkový bilirubin > 1,5 × ULN je přijatelný, pokud je přímý bilirubin < 40 %, normální AST/ALT/alkalická fosfatáza (ALP) a podle uvážení zkoušejícího (nebo zmocněné osoby) není důkaz hemolýzy.
  4. Počet bílých krvinek < 3 000 buněk/mm³ (< 3,0×10⁹/l) nebo jakékoli abnormální hodnocení považované zkoušejícím (nebo zmocněnou osobou) za klinicky významné při screeningové nebo výchozí návštěvě. Poznámka: Pokud výsledky testu splňují výše uvedená kritéria, může být proveden opakovaný test k určení způsobilosti.
• Krevní tlak a srdeční frekvence jsou mimo rozsahy 90–140 mmHg systolický, 50–90 mmHg diastolický, srdeční frekvence 40–100 tepů/min.
• 12svodové EKG s jakoukoli abnormalitou, kterou zkoušející (nebo zmocněná osoba) považuje za klinicky významnou, nebo interval QTcF > 450 ms pro muže nebo > 470 ms pro ženy.
• Velký chirurgický zákrok nebo závažné traumatické poranění do 3 měsíců před Dnem 1. Účastníci musí být také plně zotaveni z jakéhokoli chirurgického zákroku a/nebo jeho komplikací před zahájením studijní léčby.
• Malignita nebo anamnéza malignity před screeningovou návštěvou (kromě nemelanomových kožních malignit, které byly plně léčeny a dokončeno sledování po léčbě).
• Anamnéza nebo současná aktivní infekce tuberkulózou (TB); anamnéza latentní TB nebo současná latentní infekce TB indikovaná pozitivním testem QuantiFERON-TB (nebo ekvivalentním).

• Pozitivní testování na virus lidské imunodeficience (HIV), povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg) nebo protilátky proti viru hepatitidy C (HCV) při screeningové návštěvě, jak je definováno níže:

  1. Virus hepatitidy B (HBV): Pozitivní test na HBsAg.
  2. HCV: Pozitivní test na protilátky proti hepatitidě C a pozitivní test na HCV RNA.
  3. HIV: Pozitivní test na protilátky proti HIV.

• Další aktivní infekce nebo anamnéza infekcí následovně:

  1. Infekce vyžadující léčbu perorálními antibiotiky, antivirotiky, antiparazitiky, antiprotozoiky nebo antimykotiky do 14 dnů před výchozí (Den 1) návštěvou.
  2. Závažná infekce, definovaná jako vyžadující hospitalizaci nebo intravenózní antimikrobiální terapii do 2 měsíců před výchozí (Den 1) návštěvou.
  3. Anamnéza oportunních, recidivujících nebo chronických infekcí podle uvážení zkoušejícího (nebo zmocněné osoby).
• Anamnéza významné alergie na jakýkoli lék podle posouzení zkoušejícího (nebo zmocněné osoby).
• Užívání jakéhokoli léku na předpis do 14 dnů před D1 nebo 5 poločasů, podle toho, co je delší; nebo užívání volně prodejných léků nebo doplňků do 7 dnů před D1 (kromě antikoncepce, paracetamolu a standardní dávky multivitaminů).
• Účastník kouřil více než 5 cigaret denně nebo ekvivalent s jinými produkty obsahujícími nikotin v 3 měsících před Dnem 1, nebo není ochoten se vyhnout užívání nikotinu během období izolace.
• Účastník, který v průměru konzumuje více než 14 jednotek alkoholu týdně pro ženy nebo 21 jednotek alkoholu týdně pro muže v 6 měsících před Dnem 1 (1 jednotka = 10 mg alkoholu), nebo který má pozitivní dechový test na alkohol při screeningu nebo Dni -1.
• Anamnéza nadměrné nebo závislé konzumace alkoholu nebo drog nebo problémů se závislostí v posledních dvou letech před screeningem, nebo účastníci, kteří jsou pozitivní na testování drog při screeningu nebo Dni -1.
• Podání živé vakcíny do 2 měsíců před výchozí návštěvou (účastníci musí souhlasit, že se vyhnou očkování živými vakcínami alespoň do 3 měsíců po poslední dávce studijního léku).
• Podání inaktivované vakcíny, jako je očkování proti COVID-19 nebo chřipce, do 14 dnů před nebo plánované podání inaktivované vakcíny do 14 dnů po podání studijní léčby.
• Těhotné nebo kojící ženy.
• Nelze se zavázat k plné účasti na všech zkušebních postupech.
• Jakékoli další okolnosti, které podle úsudku zkoušejícího (nebo zmocněné osoby) mohou zvýšit riziko spojené s účastí a dokončením studie účastníkem nebo by mohly znemožnit vyhodnocení odpovědi účastníka.
• Známá expozice anti-TL1A nebo jakékoli terapii anti-TL1A.
• Známá expozice anti-IL23 nebo jakékoli terapii anti-IL23.
• Účastníci, kteří darovali krev a/nebo plazmu nebo ztratili významné množství krve (> 400 ml) do 30 dnů před screeningem, nebo kteří plánují darovat krev během celého studijního období 24 týdnů (12 týdnů pro účastníky dostávající placebo).
• Účastníci, kteří obdrželi jakýkoli jiný zkoumaný přípravek nebo se účastnili jakýchkoli klinických studií s lékařskými přístroji do 30 dnů nebo 5 poločasů, podle toho, co je delší, před screeningem.