Studie van ZE74-0282 voor patiënten met JAK2 V617F-positieve bloedkankers

Inclusiecriteria:

1. De patiënt is ≥18 jaar op het moment van het verkrijgen van geïnformeerde toestemming.
2. De patiënt heeft een Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)-prestatiestatus ≤2.
3. De patiënt heeft een histologische bevestiging van een JAK2 V617F-gemuteerde hematologische diagnose met latere bevestiging met behulp van de ipsogen® JAK2 RGQ PCR-kit) met eerdere therapie of die deze hebben geweigerd.

4. Alle AE's gerelateerd aan eerdere therapieën (chemotherapie/systemische therapieën, bestraling, chirurgie) moeten zijn opgelost tot Graad 1 of baseline, behalve:

   1. Alopecia (Graad ≤2)
   2. Sensorische neuropathie (Graad ≤2)
   3. Andere AE's die zijn opgelost tot Graad ≤2 die, volgens het klinisch oordeel van de onderzoeker, geen veiligheidsrisico voor de patiënt vormen.
5. Voldoende hematologische functie inclusief

6. Orgaanfunctie/-reserve volgens de volgende laboratoriumcriteria:

   1. Hepatisch: Aspartaataminotransferase (AST) ≤ 2,5 x bovenste limiet van normaal (ULN), alanineaminotransferase (ALT) ≤ 2,5 x ULN en totaal bilirubine < 2 x ULN (behalve voor patiënten met bekend of vermoed Gilbert-syndroom en met direct bilirubine binnen normaal bereik) voor het lokale laboratorium. Indien door ziekte kunnen hogere waarden na overleg met de medische monitor worden goedgekeurd.
   2. Renaal: Voldoende nierfunctie zoals gedefinieerd door berekende creatinineklaring >45 mL/min voor het lokale laboratorium.
7. Gecorrigeerde QT-interval volgens Fredericia (QTcF) bij baseline < 470 ms. Patiënten met rechter-, linker- of partiële bundeltakblok of pacemaker die de interpretatie van deze meting kunnen beïnvloeden, zijn niet uitgesloten mits ze geen voorgeschiedenis hebben van primaire aritmische gebeurtenissen en door cardiologie zijn goedgekeurd voor deelname aan de studie.

8. Zwangerschap:

   1. Vrouwen met kinderwens (WOCBP) moeten een negatief serumzwangerschapstestresultaat hebben bij screening (niet van toepassing op patiënten die niet zwanger kunnen worden, inclusief die met bilaterale ovariëctomie en/of hysterectomie). De test moet binnen 72 uur vóór Dag 1 van de behandeling worden uitgevoerd.
   2. Vrouwen zonder kinderwens moeten ten minste 12 aaneengesloten maanden natuurlijke (spontane) amenorroe hebben en een passend klinisch profiel (bijv. leeftijdsadequaat of voorgeschiedenis van vasomotorische symptomen) of chirurgische sterilisatie hebben ondergaan (bilaterale ovariëctomie, hysterectomie of bilaterale tubaligatie) >42 dagen vóór screening.

9. Anticonceptie en Gametendonatie:

   1. Mannelijke patiënten met een WOCBP-partner moeten 2 vormen van aanvaardbare anticonceptie gebruiken, waaronder 1 barrièremethode, tijdens hun deelname aan de studie en gedurende 120 dagen na de laatste dosis van de studiebehandeling. Zij moeten zich ook onthouden van sperma donatie vanaf het screeningsbezoek tot 120 dagen na de laatste dosis van de studiebehandeling.
   2. Vrouwen met kinderwens moeten 2 vormen van aanvaardbare anticonceptie gebruiken, waaronder 1 barrièremethode, tijdens hun deelname aan de studie en gedurende 120 dagen na de laatste dosis van de studiebehandeling. Zij moeten zich ook onthouden van eiceldonatie vanaf het screeningsbezoek tot 120 dagen na de laatste dosis van de studiebehandeling.
10. Schriftelijke geïnformeerde toestemming moet worden verkregen volgens lokale richtlijnen en ondertekend en gedateerd door de patiënt vóór de uitvoering van enige studiespecifieke procedures, bemonstering of analyses.

Exclusiecriteria:

1. Klinische tekenen/symptomen van leukostase of trombofilie die dringende therapie (ferese) vereisen.
2. Bekende actieve infectie met Humaan Immunodeficiëntievirus (HIV), hepatitis B of hepatitis C. Patiënten met een voorgeschiedenis van positieve serologie voor hepatitis B of C vereisen een negatieve Polymerasekettingreactie (PCR)-test voor het virus om met therapie te beginnen.
3. Gedissemineerde intravasculaire coagulopathie met actieve, onbeheersbare bloeding of tekenen van trombose.
4. Patiënten die een onderzoekmiddel (voor elke indicatie) <14 dagen vóór de eerste dosis ZE74-0282 hebben ontvangen; een onderzoekmiddel is er een waarvoor geen goedgekeurde indicatie is door de Amerikaanse (VS) FDA of door de toepasselijke regelgevende instantie in het land waar de studie wordt uitgevoerd. Bovendien mag de eerste dosis ZE74-0282 niet plaatsvinden vóór de kortere van 28 dagen of een periode van 5 halfwaardetijden van het onderzoekmiddel; als de halfwaardetijd van het middel onbekend is, moeten patiënten 4 weken wachten vóór de eerste dosis van de studiebehandeling.
5. Systemische antineoplastische therapie of radiotherapie <14 dagen vóór de eerste dag van ZE74-0282-toediening (Hydroxyurea is toegestaan vóór de studie om tellingen te beheersen en mag tijdens de studie worden gegeven tot voltooiing van cyclus 2.
6. Vrouwelijke patiënten die zwanger zijn, borstvoeding geven, of van plan zijn zwanger te worden of borstvoeding te starten.
7. Patiënten met psychologische, familiale, sociale of geografische factoren, andere significante medische aandoeningen, laboratoriumafwijkingen die hen anders beletten geïnformeerde toestemming te geven, het protocol te volgen, mogelijk de naleving van de studiebehandeling en follow-up belemmeren of de interpretatie van de studieresultaten zouden verstoren.
8. Patiënten met het volgende worden uitgesloten: ongecontroleerde intercurrente ziekte inclusief, maar niet beperkt tot, symptomatisch congestief hartfalen, instabiele angina pectoris, ernstige hartritmestoornis, myocardinfarct met bewijs van restafwijkingen, beroerte of voorbijgaande ischemische aanval binnen 6 maanden vóór inclusie (Troponine (regulier of hooggevoelig) lekkage alleen niet inbegrepen indien geen restdisfunctie),
9. Patiënten met medische comorbiditeiten die de veiligheidsevaluatie van de combinatie belemmeren, mogen niet worden ingesloten.
10. Patiënten met ongecontroleerde infectie die parenterale therapie vereist, mogen niet worden ingesloten totdat de infectie is behandeld en onder controle is gebracht (tot minimaal vereiste van orale antibiotica).
11. Momenteel deelname aan of geplande deelname aan een studie met een ander onderzoekmiddel of apparaat.
12. Actieve eerdere of gelijktijdige maligniteit. Dergelijke patiënten bij wie het natuurlijk beloop van de maligniteit of de behandeling ervan niet het potentieel heeft om de veiligheids- of effectiviteitsbeoordeling van het onderzoeksschema te verstoren, komen in aanmerking voor deze studie, indien schriftelijk goedgekeurd door de sponsor. Voorbeelden van dergelijke maligniteiten zijn basaalcel- of plaveiselcelcarcinoom van de huid, carcinoma in situ van de baarmoederhals en vroeg stadium prostaatkanker onder actieve observatie. Patiënten met een volledig behandelde eerdere maligniteit en geen bewijs van ziekte >2 jaar vóór de eerste dosis ZE74-0282 komen in aanmerking.
13. Patiënt voor wie MRI- of CT-beeldvorming van de milt niet op hetzelfde beeldvormingsplatform gedurende de studie kan worden uitgevoerd.