Badanie preparatu ZE74-0282 u pacjentów z nowotworami krwi z dodatnim wynikiem JAK2 V617F

Kryteria włączenia:

1. Pacjent w momencie uzyskania świadomej zgody ma ≥18 lat.
2. Pacjent ma status sprawności według Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤2.
3. Pacjent ma histologiczne potwierdzenie rozpoznania hematologicznego z mutacją JAK2 V617F z późniejszym potwierdzeniem przy użyciu zestawu ipsogen® JAK2 RGQ PCR Kit) po wcześniejszej terapii lub który odmówił jej podjęcia.

4. Wszystkie działania niepożądane związane z wcześniejszymi terapiami (chemioterapia/terapie systemowe, radioterapia, operacja) muszą ustąpić do stopnia 1 lub wartości wyjściowej, z wyjątkiem:

   1. Łysienia (stopień ≤2)
   2. Neuropatii czuciowej (stopień ≤2)
   3. Innych działań niepożądanych, które ustąpiły do stopnia ≤2, które według oceny klinicznej badacza nie stanowią zagrożenia bezpieczeństwa dla pacjenta.
5. Odpowiednia funkcja hematologiczna, w tym

6. Funkcja/rezerwa narządów zgodnie z następującymi kryteriami laboratoryjnymi:

   1. Wątrobowa: Aminotransferaza asparaginianowa (AST) ≤ 2,5 x górna granica normy (GGN), aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤ 2,5 x GGN i całkowita bilirubina < 2 x GGN (z wyjątkiem pacjentów ze znanym lub podejrzewanym zespołem Gilberta i z bezpośrednią bilirubiną w zakresie normy) dla lokalnego laboratorium. W przypadku choroby, wyższe wartości mogą zostać zatwierdzone po konsultacji z monitorującym lekarzem.
   2. Nerkowa: Odpowiednia funkcja nerek zdefiniowana jako klirens kreatyniny >45 ml/min dla lokalnego laboratorium.
7. Bazowy skorygowany odstęp QT metodą Fredericii (QTcF) < 470 ms. Pacjenci z blokiem prawej, lewej lub częściową blokadą odnogi pęczka Hisa lub rozrusznikiem serca, które mogą zakłócać interpretację tego odczytu, nie są wykluczeni, pod warunkiem że nie mają historii pierwotnych zdarzeń arytmicznych i zostali zakwalifikowani przez kardiologa do udziału w badaniu.

8. Ciaża:

   1. Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy podczas badań przesiewowych (nie dotyczy pacjentek, które nie mogą zajść w ciążę, w tym tych z obustronną owariektomią i/lub histerektomią). Test musi być wykonany w ciągu 72 godzin przed Dniem 1 leczenia.
   2. Kobiety niepłodne muszą mieć co najmniej 12 kolejnych miesięcy naturalnego (spontanicznego) braku miesiączki i odpowiedni profil kliniczny (np. odpowiedni wiek lub historię objawów naczynioruchowych) lub mieć wykonaną sterylizację chirurgiczną (obustronna owariektomia, histerektomia lub podwiązanie jajowodów) >42 dni przed badaniem przesiewowym.

9. Antykoncepcja i donacja gamet:

   1. Pacjenci płci męskiej z partnerką WOCBP muszą stosować 2 formy akceptowalnej antykoncepcji, w tym 1 metodę barierową, podczas udziału w badaniu i przez 120 dni po podaniu ostatniej dawki leku badawczego. Muszą również powstrzymać się od donacji nasienia od wizyty przesiewowej do 120 dni po podaniu ostatniej dawki leku badawczego.
   2. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować 2 formy akceptowalnej antykoncepcji, w tym 1 metodę barierową, podczas udziału w badaniu i przez 120 dni po podaniu ostatniej dawki leku badawczego. Muszą również powstrzymać się od donacji komórek jajowych od wizyty przesiewowej do 120 dni po podaniu ostatniej dawki leku badawczego.
10. Pisemną świadomą zgodę należy uzyskać zgodnie z lokalnymi wytycznymi i podpisać oraz datować przez pacjenta przed wykonaniem jakichkolwiek procedur, pobraniem próbek lub analiz specyficznych dla badania.

Kryteria wykluczenia:

1. Kliniczne objawy leukostazy lub trombofilii wymagają pilnej terapii (aferezy).
2. Znana aktywna infekcja wirusem ludzkiego niedoboru odporności (HIV), wirusem zapalenia wątroby typu B lub C. Pacjenci z historią pozytywnej serologii w kierunku wirusa zapalenia wątroby typu B lub C wymagają ujemnego testu reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR) na obecność wirusa, aby przejść do terapii.
3. Rozsiana wykrzepianie wewnątrznaczyniowe z aktywnym, niemożliwym do opanowania krwawieniem lub oznakami zakrzepicy.
4. Pacjenci, którzy otrzymali środek badawczy (z dowolnego wskazania) <14 dni przed pierwszą dawką ZE74-0282; środek badawczy to taki, dla którego nie ma zatwierdzonego wskazania przez amerykańską Agencję Żywności i Leków (FDA) lub przez odpowiedni organ regulacyjny w kraju, w którym prowadzone jest badanie. Dodatkowo, pierwsza dawka ZE74-0282 nie powinna być podana przed upływem krótszego z okresów: 28 dni lub 5 okresów półtrwania leku badawczego; jeśli okres półtrwania środka jest nieznany, pacjenci muszą odczekać 4 tygodnie przed pierwszą dawką leczenia badawczego.
5. Systemowa terapia przeciwnowotworowa lub radioterapia <14 dni przed pierwszym dniem podania ZE74-0282 (hydroksymocznik jest dozwolony przed badaniem w celu kontroli liczby krwinek i może być podawany podczas badania do zakończenia cyklu 2.
6. Pacjentki w ciąży, karmiące piersią lub planujące ciążę lub rozpoczęcie karmienia piersią.
7. Pacjenci z czynnikami psychologicznymi, rodzinnymi, społecznymi lub geograficznymi, innymi istotnymi schorzeniami, nieprawidłowościami laboratoryjnymi, które uniemożliwiają im udzielenie świadomej zgody, przestrzeganie protokołu, potencjalnie utrudniają przestrzeganie leczenia i obserwacji lub utrudniałyby interpretację wyników badania.
8. Pacjenci z poniższymi zostaną wykluczeni: niekontrolowana choroba współistniejąca, w tym, ale nie ograniczając się do, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dławica piersiowa, poważna arytmia serca, zawał mięśnia sercowego z dowodami na pozostałe nieprawidłowości, udar lub przemijający atak niedokrwienny w ciągu 6 miesięcy przed rejestracją (wyciek troponiny (regularnej lub wysokoczułej) sam w sobie nie jest uwzględniany, jeśli nie ma pozostałej dysfunkcji),
9. Pacjenci ze schorzeniami współistniejącymi, które uniemożliwią ocenę bezpieczeństwa kombinacji, nie powinni być rekrutowani.
10. Pacjenci z niekontrolowaną infekcją wymagającą terapii pozajelitowej nie będą rekrutowani, dopóki infekcja nie zostanie wyleczona i opanowana (co najmniej do wymogu antybiotyków doustnych).
11. Aktualnie uczestniczący lub planujący udział w badaniu innego środka lub urządzenia badawczego.
12. Aktywny wcześniejszy lub współistniejący nowotwór. Tacy pacjenci, u których naturalny przebieg nowotworu lub jego leczenie nie ma potencjału, aby zakłócić ocenę bezpieczeństwa lub skuteczności schematu badawczego, są uprawnieni do tego badania, jeśli zostanie to zatwierdzone na piśmie przez sponsora. Przykłady takich nowotworów obejmują raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry, raka in situ szyjki macicy i wczesnego raka prostaty poddawanego obserwacji. Pacjenci z całkowicie wyleczonym wcześniejszym nowotworem i bez oznak choroby przez >2 lata przed pierwszą dawką ZE74-0282 są uprawnieni.
13. Pacjent, u którego nie można wykonać obrazowania śledziony za pomocą MRI lub CT na tej samej platformie obrazowania przez całe badanie