Estudio de ZE74-0282 para pacientes con cánceres sanguíneos positivos para JAK2 V617F

Criterios de inclusión:

1. El paciente tiene ≥18 años de edad en el momento de obtener el consentimiento informado.
2. El paciente tiene un estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤2.
3. El paciente tiene confirmación histológica de diagnóstico hematológico con mutación JAK2 V617F (con confirmación posterior mediante el kit ipsogen® JAK2 RGQ PCR) con terapia previa o que la han rechazado.

4. Todos los EA relacionados con terapias previas (quimioterapia/terapias sistémicas, radioterapia, cirugía) deben haber remitido hasta Grado 1 o al nivel basal, excepto:

   1. Alopecia (Grado ≤2)
   2. Neuropatía sensorial (Grado ≤2)
   3. Otros EA que hayan remitido hasta Grado ≤2 que, según el criterio clínico del investigador, no supongan un riesgo de seguridad para el paciente.
5. Función hematológica adecuada, incluyendo

6. Función/reserva orgánica según los siguientes criterios de laboratorio:

   1. Hepática: Aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 2.5 x límite superior de la normalidad (LSN), alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 2.5 x LSN, y bilirrubina total < 2 x LSN (excepto para pacientes con síndrome de Gilbert conocido o sospechado y con bilirrubina directa dentro del rango normal) para el laboratorio local. Si es debido a la enfermedad, se pueden aprobar valores más altos tras discusión con el monitor médico.
   2. Renal: Función renal adecuada definida por un aclaramiento de creatinina calculado >45 mL/min para el laboratorio local.
7. Intervalo QT corregido por Fredericia (QTcF) basal < 470 ms. Los pacientes con bloqueos de rama derecha, izquierda o parciales o marcapasos que puedan dificultar la interpretación de esta lectura no están excluidos de esto, siempre que no tengan antecedentes de eventos arrítmicos primarios y estén autorizados por cardiología para su inclusión en el ensayo.

8. Embarazo:

   1. Las mujeres con potencial de gestación (WOCBP, por sus siglas en inglés) deben tener un resultado negativo de prueba de embarazo en suero en el cribado (no aplicable a pacientes que no pueden quedar embarazadas, incluyendo aquellas con ooforectomía bilateral y/o histerectomía). La prueba debe realizarse dentro de las 72 horas previas al Día 1 del tratamiento.
   2. Las mujeres sin potencial de gestación deben tener al menos 12 meses continuos de amenorrea natural (espontánea) y un perfil clínico apropiado (p. ej., edad apropiada o antecedentes de síntomas vasomotores) o haber sido esterilizadas quirúrgicamente (ooforectomía bilateral, histerectomía o ligadura tubárica bilateral) >42 días antes del cribado.

9. Anticoncepción y Donación de Gametos:

   1. Los pacientes masculinos con una pareja WOCBP deben usar 2 formas de anticoncepción aceptables, incluyendo 1 método de barrera, durante su participación en el estudio y durante 120 días tras la última dosis del tratamiento en estudio. También deben abstenerse de donar semen desde la visita de cribado hasta 120 días después de la última dosis del tratamiento en estudio.
   2. Las mujeres con potencial de gestación deben usar 2 formas de anticoncepción aceptables, incluyendo 1 método de barrera, durante su participación en el estudio y durante 120 días tras la última dosis del tratamiento en estudio. También deben abstenerse de donar óvulos desde la visita de cribado hasta 120 días después de la última dosis del tratamiento en estudio.
10. Se debe obtener el consentimiento informado por escrito según las directrices locales y ser firmado y fechado por el paciente antes de realizar cualquier procedimiento, muestreo o análisis específico del estudio.

Criterios de exclusión:

1. Signos/síntomas clínicos de leucostasis o trombofilia que requieran terapia urgente (aféresis).
2. Infección activa conocida por el Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH), hepatitis B o hepatitis C. Los pacientes con antecedentes de serología positiva para hepatitis B o C requieren una prueba de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) negativa para el virus para iniciar la terapia.
3. Coagulopatía intravascular diseminada con sangrado activo no manejable o signos de trombosis.
4. Pacientes que hayan recibido un agente en investigación (para cualquier indicación) <14 días antes de la primera dosis de ZE74-0282; un agente en investigación es aquel para el que no hay indicación aprobada por la FDA de los Estados Unidos (EE. UU.) o por la autoridad reguladora aplicable en el país donde se realiza el estudio. Adicionalmente, la primera dosis de ZE74-0282 no debe administrarse antes del período más corto entre 28 días o 5 semividas del fármaco en investigación; si se desconoce la semivida del agente, los pacientes deben esperar 4 semanas antes de la primera dosis del tratamiento en estudio.
5. Antineoplásicos sistémicos o radioterapia <14 días antes del primer día de administración de ZE74-0282 (se permite hidroxiurea antes del estudio para controlar los recuentos y puede administrarse durante el estudio hasta completar el ciclo 2).
6. Pacientes femeninas que estén embarazadas, lactando o planeando quedar embarazadas o iniciar la lactancia materna.
7. Pacientes con factores psicológicos, familiares, sociales o geográficos, otra condición médica significativa, anormalidad de laboratorio que de otro modo les impida dar consentimiento informado, seguir el protocolo, puedan dificultar el cumplimiento del tratamiento y seguimiento del estudio o confundirían la interpretación de los resultados del estudio.
8. Se excluirán pacientes con lo siguiente: enfermedad intercurrente no controlada que incluya, pero no se limite a, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca grave, infarto de miocardio con evidencia de anomalías residuales, accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio dentro de los 6 meses previos a la inscripción (la elevación aislada de troponina (regular o de alta sensibilidad) no se incluye si no hay disfunción residual),
9. No se inscribirá a pacientes con comorbilidades médicas que impidan la evaluación de seguridad de la combinación.
10. Los pacientes con infección no controlada que requiera terapia parenteral no serán inscritos hasta que la infección sea tratada y controlada (al menos requiriendo antibióticos orales).
11. Participación actual o planificada en un estudio de otro agente o dispositivo en investigación.
12. Neoplasia maligna previa o concurrente activa. Tales pacientes para los que la historia natural de la neoplasia o su tratamiento no tiene el potencial de interferir con la evaluación de seguridad o eficacia del esquema en investigación son elegibles para este estudio, si es aprobado por escrito por el patrocinador. Ejemplos de tales neoplasias incluyen carcinoma de células basales o escamosas de la piel, carcinoma in situ de cuello uterino y cáncer de próstata en etapa temprana en vigilancia activa. Los pacientes con una neoplasia maligna previa completamente tratada y sin evidencia de enfermedad durante >2 años antes de la primera dosis de ZE74-0282 son elegibles.
13. Paciente para el que no se pueda realizar una resonancia magnética (RM) o tomografía computarizada (TC) del bazo en la misma plataforma de imagen a lo largo del estudio.