Studie zu ZE74-0282 für Patienten mit JAK2 V617F-positiven Blutkrebserkrankungen

Einschlusskriterien:

1. Patient ist zum Zeitpunkt der Einholung der Einwilligung nach Aufklärung ≥18 Jahre alt.
2. Patient hat einen Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)-Leistungsstatus ≤2.
3. Patient hat eine histologisch bestätigte JAK2 V617F-mutierte hämatologische Diagnose mit späterer Bestätigung mittels ipsogen® JAK2 RGQ PCR-Kit) mit vorheriger Therapie oder die diese abgelehnt haben.

4. Alle unerwünschten Ereignisse (UE) im Zusammenhang mit vorherigen Therapien (Chemotherapie/systemische Therapien, Strahlentherapie, Operation) müssen auf Grad 1 oder den Ausgangswert abgeklungen sein, mit Ausnahme von:

   1. Alopezie (Grad ≤2)
   2. Sensible Neuropathie (Grad ≤2)
   3. Andere UE, die auf Grad ≤2 abgeklungen sind und nach klinischer Einschätzung des Prüfers kein Sicherheitsrisiko für den Patienten darstellen.
5. Ausreichende hämatologische Funktion einschließlich

6. Organfunktion/-reserve gemäß folgenden Laborwerten:

   1. Hepatal: Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤ 2,5 × oberer Grenzwert des Normbereichs (ULN), Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × ULN und Gesamtbilirubin < 2 × ULN (außer für Patienten mit bekanntem oder vermutetem Gilbert-Syndrom und direktem Bilirubin im Normbereich) für das lokale Labor. Bei Krankheitsbedingtheit können nach Rücksprache mit dem Medical Monitor höhere Werte genehmigt werden.
   2. Renal: Ausreichende Nierenfunktion definiert als berechnete Kreatinin-Clearance >45 ml/min für das lokale Labor.
7. Baseline korrigiertes QT-Intervall nach Fredericia (QTcF) < 470 ms. Patienten mit rechts-, links- oder partiellen Schenkelblockbildern oder Schrittmachern, die die Interpretation dieser Messung erschweren könnten, sind hiervon nicht ausgeschlossen, sofern sie keine Vorgeschichte primärer arrhythmischer Ereignisse haben und von der Kardiologie für die Teilnahme an der Studie freigegeben wurden.

8. Schwangerschaft:

   1. Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen beim Screening ein negatives Serum-Schwangerschaftstestergebnis haben (nicht anwendbar auf Patienten, die nicht schwanger werden können, einschließlich solcher mit beidseitiger Ovarektomie und/oder Hysterektomie). Der Test muss innerhalb von 72 Stunden vor Tag 1 der Behandlung durchgeführt werden.
   2. Frauen, die nicht im gebärfähigen Alter sind, müssen mindestens 12 aufeinanderfolgende Monate natürliche (spontane) Amenorrhoe und ein entsprechendes klinisches Profil (z.B. altersentsprechend oder Anamnese vasomotorischer Symptome) aufweisen oder eine chirurgische Sterilisation (beidseitige Ovarektomie, Hysterektomie oder beidseitige Tubenligatur) >42 Tage vor dem Screening erhalten haben.

9. Kontrazeption und Gametenspende:

   1. Männliche Patienten mit einer WOCBP-Partnerin müssen während ihrer Teilnahme an der Studie und für 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung 2 Formen akzeptabler Kontrazeption verwenden, einschließlich 1 Barriere-Methode. Sie müssen auch von der Samenspende vom Screening-Besuch bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung absehen.
   2. Frauen im gebärfähigen Alter müssen während ihrer Teilnahme an der Studie und für 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung 2 Formen akzeptabler Kontrazeption verwenden, einschließlich 1 Barriere-Methode. Sie müssen auch von der Eizellspende vom Screening-Besuch bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung absehen.
10. Die schriftliche Einwilligung nach Aufklärung muss gemäß lokaler Richtlinien eingeholt und vom Patienten vor Durchführung studienspezifischer Prozeduren, Probenentnahmen oder Analysen unterzeichnet und datiert werden.

Ausschlusskriterien:

1. Klinische Zeichen/Symptome einer Leukostase oder Thrombophilie, die eine dringende Therapie (Pherese) erfordern.
2. Bekannte aktive Infektion mit Humanem Immundefizienz-Virus (HIV), Hepatitis B oder Hepatitis C. Patienten mit positiver Serologie für Hepatitis B oder C in der Anamnese benötigen einen negativen Polymerase-Kettenreaktion (PCR)-Test auf das Virus, um mit der Therapie beginnen zu können.
3. Disseminierte intravasale Koagulopathie mit aktiver, nicht beherrschbarer Blutung oder Zeichen einer Thrombose.
4. Patienten, die einen Prüfpräparat (für jede Indikation) <14 Tage vor der ersten Dosis von ZE74-0282 erhalten haben; ein Prüfpräparat ist eines, für das es keine zugelassene Indikation durch die US-amerikanische FDA oder die zuständige Aufsichtsbehörde in dem Land gibt, in dem die Studie durchgeführt wird. Zusätzlich sollte die erste Dosis von ZE74-0282 nicht vor dem kürzeren von 28 Tagen oder einer Periode von 5 Halbwertszeiten des Prüfpräparats erfolgen; wenn die Halbwertszeit des Präparats unbekannt ist, müssen Patienten 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung warten.
5. Systemische antineoplastische Therapie oder Strahlentherapie <14 Tage vor dem ersten Tag der ZE74-0282-Verabreichung (Hydroxyharnstoff ist vor der Studie zur Kontrolle der Zellzahlen erlaubt und kann während der Studie bis zum Abschluss von Zyklus 2 gegeben werden).
6. Weibliche Patienten, die schwanger sind, stillen oder eine Schwangerschaft planen oder das Stillen beginnen möchten.
7. Patienten mit psychologischen, familiären, sozialen oder geografischen Faktoren, anderen signifikanten medizinischen Zuständen, Laboranomalien, die sie anderweitig daran hindern, eine Einwilligung nach Aufklärung zu geben, das Protokoll einzuhalten, die Compliance mit der Studienbehandlung und Nachbeobachtung möglicherweise beeinträchtigen oder die Interpretation der Studienergebnisse verfälschen würden.
8. Patienten mit Folgendem werden ausgeschlossen: unkontrollierte interkurrente Erkrankungen einschließlich, aber nicht beschränkt auf symptomatische kongestive Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, schwerwiegende Herzrhythmusstörungen, Myokardinfarkt mit Hinweisen auf Restanomalien, Schlaganfall oder transitorische ischämische Attacke innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung (alleinige Troponin (regulär oder hochsensitiv)-Erhöhung nicht eingeschlossen, wenn keine Restdysfunktion vorliegt),
9. Patienten mit medizinischen Komorbiditäten, die die Sicherheitsbewertung der Kombination verhindern, sollten nicht eingeschlossen werden.
10. Patienten mit unkontrollierter Infektion, die parenterale Therapie erfordert, dürfen nicht eingeschlossen werden, bis die Infektion behandelt und unter Kontrolle gebracht wurde (mindestens auf das Erfordernis oraler Antibiotika).
11. Derzeitige Teilnahme oder geplante Teilnahme an einer Studie mit einem anderen Prüfpräparat oder -gerät.
12. Aktive frühere oder gleichzeitige Malignität. Solche Patienten, bei denen der natürliche Verlauf der Malignität oder deren Behandlung das Potenzial hat, die Sicherheits- oder Wirksamkeitsbewertung des Prüfplans zu beeinträchtigen, sind für diese Studie geeignet, wenn dies schriftlich durch den Sponsor genehmigt wird. Beispiele für solche Malignitäten umfassen Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom der Haut, Carcinoma in situ der Zervix und frühes Prostatakarzinom unter aktiver Überwachung. Patienten mit einer vollständig behandelten früheren Malignität und keinem Hinweis auf Erkrankung für >2 Jahre vor der ersten Dosis von ZE74-0282 sind geeignet.
13. Patient, für den MRT- oder CT-Bildgebung der Milz nicht auf derselben Bildgebungsplattform während der gesamten Studie durchgeführt werden kann.