Studio di ZE74-0282 per pazienti con tumori del sangue positivi a JAK2 V617F

Criteri di inclusione:

1. Il paziente ha ≥18 anni al momento del consenso informato.
2. Il paziente ha uno stato di performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) ≤2.
3. Il paziente ha una diagnosi ematologica con mutazione JAK2 V617F confermata istologicamente e successivamente con il kit ipsogen® JAK2 RGQ PCR, con precedente terapia o che l'ha rifiutata.

4. Tutti gli eventi avversi (EA) correlati a terapie precedenti (chemioterapia/terapie sistemiche, radioterapia, chirurgia) devono essere risolti a Grado 1 o al valore basale, tranne:

   1. Alopecia (Grado ≤2)
   2. Neuropatia sensoriale (Grado ≤2)
   3. Altri EA risolti a Grado ≤2 che, secondo il giudizio clinico dello sperimentatore, non costituiscono un rischio per la sicurezza del paziente.
5. Funzione ematologica adeguata, inclusa

6. Funzione/organo di riserva secondo i seguenti criteri di laboratorio:

   1. Epatica: AST ≤ 2,5 x limite superiore della norma (ULN), ALT ≤ 2,5 x ULN, e bilirubina totale < 2 x ULN (tranne per pazienti con sindrome di Gilbert nota o sospetta e bilirubina diretta entro il range normale) per il laboratorio locale. Se dovuto alla malattia, valori più alti possono essere approvati dopo discussione con il monitor medico.
   2. Renale: Funzione renale adeguata definita da clearance della creatinina calcolata >45 mL/min per il laboratorio locale.
7. Intervallo QT corretto alla baseline secondo Fredericia (QTcF) < 470 ms. Pazienti con blocchi di branca destra, sinistra o parziali o pacemaker che potrebbero confondere l'interpretazione di questa lettura non sono esclusi, purché non abbiano una storia di eventi aritmici primari e siano autorizzati dalla cardiologia per l'arruolamento nello studio.

8. Gravidanza:

   1. Donne in età fertile (WOCBP) devono avere un risultato negativo del test di gravidanza sierologico allo screening (non applicabile a pazienti che non possono rimanere incinte, inclusi quelli con ovariectomia bilaterale e/o isterectomia). Il test deve essere eseguito entro 72 ore prima del Giorno 1 del trattamento.
   2. Donne non in età fertile devono avere almeno 12 mesi continui di amenorrea naturale (spontanea) e un profilo clinico appropriato (es. età appropriata o storia di sintomi vasomotori) o aver subito sterilizzazione chirurgica (ovariectomia bilaterale, isterectomia o legatura delle tube bilaterale) >42 giorni prima dello screening.

9. Contraccezione e Donazione di Gameti:

   1. Pazienti maschi con partner WOCBP devono utilizzare 2 forme di contraccezione accettabile, inclusa 1 metodo barriera, durante la partecipazione allo studio e per 120 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio. Devono inoltre astenersi dalla donazione di spermatozoi dalla visita di screening fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio.
   2. Donne in età fertile devono utilizzare 2 forme di contraccezione accettabile, inclusa 1 metodo barriera, durante la partecipazione allo studio e per 120 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio. Devono inoltre astenersi dalla donazione di ovociti dalla visita di screening fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio.
10. Il consenso informato scritto deve essere ottenuto secondo le linee guida locali e firmato e datato dal paziente prima dell'esecuzione di qualsiasi procedura, campionamento o analisi specifica dello studio.

Criteri di esclusione:

1. Sintomi/segni clinici di leucostasi o trombofilia che richiedono terapia urgente (aferesi).
2. Infezione attiva nota con HIV, epatite B o epatite C. Pazienti con storia di sierologia positiva per epatite B o C richiedono un test PCR negativo per il virus per procedere alla terapia.
3. Coagulazione intravascolare disseminata con sanguinamento attivo e non gestibile o segni di trombosi.
4. Pazienti che hanno ricevuto un agente sperimentale (per qualsiasi indicazione) <14 giorni prima della prima dose di ZE74-0282; un agente sperimentale è uno per il quale non esiste un'indicazione approvata dalla FDA statunitense o dall'autorità regolatoria applicabile nel paese in cui lo studio viene condotto. Inoltre, la prima dose di ZE74-0282 non deve avvenire prima del minore tra 28 giorni o un periodo di 5 emivite del farmaco sperimentale; se l'emivita dell'agente è sconosciuta, i pazienti devono attendere 4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio.
5. Terapia antineoplastica sistemica o radioterapia <14 giorni prima del primo giorno di somministrazione di ZE74-0282 (l'idrossiurea è consentita prima dello studio per controllare i conteggi e può essere somministrata durante lo studio fino al completamento del ciclo 2).
6. Pazienti donne che sono incinte, in allattamento o pianificano una gravidanza o l'inizio dell'allattamento.
7. Pazienti con fattori psicologici, familiari, sociali o geografici, altre condizioni mediche significative, anomalie di laboratorio che altrimenti impedirebbero loro di dare il consenso informato, seguire il protocollo, potenzialmente ostacolerebbero l'aderenza al trattamento e al follow-up dello studio o confonderebbero l'interpretazione dei risultati dello studio.
8. Pazienti con quanto segue saranno esclusi: malattia intercorrente non controllata inclusa, ma non limitata a, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca grave, infarto miocardico con evidenza di anomalie residue, ictus o attacco ischemico transitorio entro 6 mesi prima dell'arruolamento (rilascio di troponina, regolare o ad alta sensibilità, da solo non incluso se nessuna disfunzione residua),
9. Pazienti con comorbidità mediche che impedirebbero la valutazione della sicurezza della combinazione non devono essere arruolati.
10. Pazienti con infezione non controllata che richiede terapia parenterale non devono essere arruolati fino a quando l'infezione non è trattata e portata sotto controllo (al minimo richiesto di antibiotici orali).
11. Attualmente partecipante o con partecipazione pianificata a uno studio di un altro agente o dispositivo sperimentale.
12. Malignità precedente o concomitante attiva. Tali pazienti per i quali la storia naturale della malignità o il suo trattamento non ha il potenziale di interferire con la valutazione della sicurezza o dell'efficacia dello schema sperimentale sono eleggibili per questo studio, se approvati per iscritto dallo sponsor. Esempi di tali malignità includono carcinoma basocellulare o squamocellulare della pelle, carcinoma in situ della cervice uterina e cancro alla prostata in fase iniziale in attesa vigile. Pazienti con una malignità precedente completamente trattata e nessuna evidenza di malattia per >2 anni prima della prima dose di ZE74-0282 sono eleggibili.
13. Paziente per il quale l'imaging RM o TC della milza non può essere eseguito sulla stessa piattaforma di imaging durante tutto lo studio.