Estudo do ZE74-0282 para Doentes com Cancros do Sangue Positivos para JAK2 V617F

Critérios de Inclusão:

1. O doente tem ≥18 anos de idade no momento da obtenção do consentimento informado.
2. O doente tem um estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤2.
3. O doente tem confirmação histológica de diagnóstico hematológico com mutação JAK2 V617F, com posterior confirmação utilizando o kit ipsogen® JAK2 RGQ PCR, com terapêutica prévia ou que a recusou.

4. Todos os EAs relacionados com terapêuticas anteriores (quimioterapia/terapias sistémicas, radioterapia, cirurgia) devem ter resolvido para Grau 1 ou para o valor basal, exceto:

   1. Alopécia (Grau ≤2)
   2. Neuropatia sensorial (Grau ≤2)
   3. Outros EAs que tenham resolvido para Grau ≤2 que, de acordo com o julgamento clínico do investigador, não constituam um risco de segurança para o doente.
5. Função hematológica adequada, incluindo

6. Função/reserva orgânica de acordo com os seguintes critérios laboratoriais:

   1. Hepática: Aspartato aminotransferase (AST) ≤ 2,5 x limite superior do normal (LSN), alanina aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 x LSN e bilirrubina total < 2 x LSN (exceto para doentes com síndrome de Gilbert conhecida ou suspeita e com bilirrubina direta dentro do intervalo normal) para o laboratório local. Se devido à doença, valores mais elevados podem ser aprovados após discussão com o monitor médico.
   2. Renal: Função renal adequada definida por depuração de creatinina calculada >45 mL/min para o laboratório local.
7. Intervalo QT corrigido por Fredericia (QTcF) basal < 470 ms. Doentes com bloqueios de ramo direito, esquerdo ou parcial ou pacemaker que possam confundir a interpretação desta leitura não são excluídos, desde que não tenham histórico de eventos arritmicos primários e sejam autorizados pela cardiologia para inclusão no estudo.

8. Gravidez:

   1. Mulheres com potencial de engravidar (MCPE) devem ter um resultado negativo no teste de gravidez sérico no rastreio (não aplicável a doentes incapazes de engravidar, incluindo aquelas com ooforectomia bilateral e/ou histerectomia). O teste deve ser realizado nas 72 horas anteriores ao Dia 1 do tratamento.
   2. Mulheres sem potencial de engravidar devem ter pelo menos 12 meses contínuos de amenorreia natural (espontânea) e um perfil clínico apropriado (por exemplo, idade apropriada ou histórico de sintomas vasomotores) ou terem sido submetidas a esterilização cirúrgica (ooforectomia bilateral, histerectomia ou laqueação tubar bilateral) >42 dias antes do rastreio.

9. Contraceção e Doação de Gâmetas:

   1. Doentes do sexo masculino com parceira MCPE devem usar 2 formas de contraceção aceitáveis, incluindo 1 método de barreira, durante a sua participação no estudo e durante 120 dias após a última dose do tratamento em estudo. Devem também abster-se de doar esperma desde a visita de rastreio até 120 dias após a última dose do tratamento em estudo.
   2. Mulheres com potencial de engravidar devem usar 2 formas de contraceção aceitáveis, incluindo 1 método de barreira, durante a sua participação no estudo e durante 120 dias após a última dose do tratamento em estudo. Devem também abster-se de doar óvulos desde a visita de rastreio até 120 dias após a última dose do tratamento em estudo.
10. O consentimento informado escrito deve ser obtido de acordo com as diretrizes locais e assinado e datado pelo doente antes da realização de quaisquer procedimentos, colheitas ou análises específicos do estudo.

Critérios de Exclusão:

1. Sinais/sintomas clínicos de leucostase ou trombofilia que exijam terapêutica urgente (fereses).
2. Infeção ativa conhecida com Vírus da Imunodeficiência Humana (VIH), hepatite B ou hepatite C. Doentes com histórico de serologia positiva para hepatite B ou C requerem um teste de reação em cadeia da polimerase (PCR) negativo para o vírus para iniciar a terapêutica.
3. Coagulopatia intravascular disseminada com hemorragia ativa incontrolável ou sinais de trombose.
4. Doentes que tenham recebido um agente experimental (para qualquer indicação) <14 dias antes da primeira dose de ZE74-0282; um agente experimental é aquele para o qual não há indicação aprovada pela FDA dos Estados Unidos (EUA) ou pela autoridade reguladora aplicável no país onde o estudo está a ser realizado. Além disso, a primeira dose de ZE74-0282 não deve ocorrer antes do menor de 28 dias ou de um período de 5 meias-vidas do fármaco experimental; se a meia-vida do agente for desconhecida, os doentes devem aguardar 4 semanas antes da primeira dose do tratamento em estudo.
5. Agentes antineoplásicos sistémicos ou radioterapia <14 dias antes do primeiro dia de administração de ZE74-0282 (a hidroxiureia é permitida antes do estudo para controlar as contagens e pode ser administrada durante o estudo até à conclusão do ciclo 2.
6. Doentes do sexo feminino que estejam grávidas, a amamentar, ou planeiem engravidar ou iniciar a amamentação.
7. Doentes com fatores psicológicos, familiares, sociais ou geográficos, outras condições médicas significativas, anormalidades laboratoriais que de outra forma os impeçam de dar consentimento informado, seguir o protocolo, possam prejudicar a adesão ao tratamento e seguimento do estudo ou confundir a interpretação dos resultados do estudo.
8. Doentes com o seguinte serão excluídos: doença intercorrente não controlada incluindo, mas não se limitando a, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina de peito instável, arritmia cardíaca grave, enfarte do miocárdio com evidência de anormalidades residuais, acidente vascular cerebral ou ataque isquémico transitório nos 6 meses anteriores à inclusão (extravasamento de troponina (regular ou alta sensibilidade) sozinho não incluído se não houver disfunção residual),
9. Doentes com comorbilidades médicas que impeçam a avaliação de segurança da combinação não devem ser incluídos.
10. Doentes com infeção não controlada que requeira terapêutica parenteral não devem ser incluídos até que a infeção seja tratada e controlada (no mínimo com requisito de antibióticos orais).
11. Atualmente a participar ou com participação planeada num estudo de outro agente ou dispositivo experimental.
12. Neoplasia maligna prévia ou concomitante ativa. Tais doentes para os quais a história natural da neoplasia maligna ou o seu tratamento não tem potencial para interferir com a avaliação de segurança ou eficácia do esquema experimental são elegíveis para este estudo, se aprovado por escrito pelo patrocinador. Exemplos de tais neoplasias malignas incluem carcinoma basocelular ou espinocelular da pele, carcinoma in situ do colo do útero e cancro da próstata em estágio inicial sob vigilância ativa. Doentes com neoplasia maligna prévia completamente tratada e sem evidência de doença por >2 anos antes da primeira dose de ZE74-0282 são elegíveis.
13. Doente para quem a imagem por RMN ou TC do baço não possa ser realizada na mesma plataforma de imagem durante todo o estudo.