Studie přípravku ZE74-0282 pro pacienty s krevními nádory pozitivními na mutaci JAK2 V617F

Kritéria pro zařazení:

1. Pacient je ve věku ≥18 let v době získání informovaného souhlasu.
2. Pacient má výkonnostní stav dle Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤2.
3. Pacient má histologicky potvrzenou hematologickou diagnózu s mutací JAK2 V617F s pozdějším potvrzením pomocí ipsogen® JAK2 RGQ PCR Kit) s předchozí terapií nebo kteří ji odmítli.

4. Všechny nežádoucí účinky (AEs) související s předchozími terapiemi (chemoterapie/systémové terapie, radioterapie, chirurgický zákrok) se musí vyřešit na stupeň 1 nebo na výchozí hodnotu s výjimkou:

   1. Alopecie (stupeň ≤2)
   2. Senzorická neuropatie (stupeň ≤2)
   3. Jiné nežádoucí účinky, které se vyřešily na stupeň ≤2 a které podle klinického úsudku vyšetřovatele nepředstavují pro pacienta bezpečnostní riziko.
5. Dostatečná hematologická funkce včetně

6. Funkce/rezerva orgánů podle následujících laboratorních kritérií:

   1. Jaterní: Aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 2,5 x horní hranice normálu (ULN), alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 2,5 x ULN a celkový bilirubin < 2 x ULN (s výjimkou pacientů se známým nebo podezřelým Gilbertovým syndromem a s přímým bilirubinem v normálním rozmezí) pro místní laboratoř. Pokud je to způsobeno onemocněním, mohou být po konzultaci s lékařským dohledem schváleny vyšší hodnoty.
   2. Ledvinová: Dostatečná funkce ledvin definovaná jako vypočítaná clearance kreatininu >45 ml/min pro místní laboratoř.
7. Bazální korigovaný QT interval podle Fredericie (QTcF) < 470 ms. Pacienti s pravou, levou nebo částečnou blokádou ramének Tawarových nebo s kardiostimulátorem, které mohou zkreslit interpretaci tohoto měření, nejsou z tohoto důvodu vyloučeni, pokud nemají anamnézu primárních arytmických událostí a jsou kardiologicky schváleni pro zařazení do studie.

8. Těhotenství:

   1. Ženy s reprodukčním potenciálem (WOCBP) musí mít negativní výsledek sérového těhotenského testu při screeningu (nevztahuje se na pacientky, které nemohou otěhotnět, včetně těch s bilaterální ooforektomií a/nebo hysterektomií). Test musí být proveden do 72 hodin před 1. dnem léčby.
   2. Ženy bez reprodukčního potenciálu musí mít alespoň 12 po sobě jdoucích měsíců přirozené (spontánní) amenorey a vhodný klinický profil (např. věkově přiměřený nebo anamnézu vazomotorických příznaků) nebo musely podstoupit chirurgickou sterilizaci (bilaterální ooforektomii, hysterektomii nebo bilaterální tubární ligaci) >42 dní před screeningem.

9. Antikoncepce a darování gamet:

   1. Mužští pacienti s partnerkou WOCBP musí během účasti ve studii a po dobu 120 dnů po poslední dávce studijní léčby používat 2 formy přijatelné antikoncepce, včetně 1 bariérové metody. Musí se také zdržet darování spermií od screeningové návštěvy do 120 dnů po poslední dávce studijní léčby.
   2. Ženy s reprodukčním potenciálem musí během účasti ve studii a po dobu 120 dnů po poslední dávce studijní léčby používat 2 formy přijatelné antikoncepce, včetně 1 bariérové metody. Musí se také zdržet darování vajíček od screeningové návštěvy do 120 dnů po poslední dávce studijní léčby.
10. Písemný informovaný souhlas musí být získán v souladu s místními pokyny a podepsán a datován pacientem před provedením jakýchkoli studijních specifických procedur, odběrů nebo analýz.

Vylučovací kritéria:

1. Klinické příznaky/příznaky leukostázy nebo trombofilie vyžadují urgentní terapii (feréze).
2. Známá aktivní infekce virem lidské imunodeficience (HIV), hepatitidou B nebo hepatitidou C. Pacienti s anamnézou pozitivní sérologie na hepatitidu B nebo C vyžadují negativní test polymerázové řetězové reakce (PCR) na virus pro zahájení terapie.
3. Diseminovaná intravaskulární koagulopatie s aktivním, nezvladatelným krvácením nebo známkami trombózy.
4. Pacienti, kteří obdrželi vyšetřovanou látku (pro jakoukoli indikaci) <14 dní před první dávkou ZE74-0282; vyšetřovaná látka je taková, pro kterou neexistuje schválená indikace Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) Spojených států (US) nebo příslušným regulačním orgánem v zemi, kde se studie provádí. Kromě toho by první dávka ZE74-0282 neměla být podána dříve než za kratší z období 28 dnů nebo 5 poločasů vyšetřovaného léčiva; pokud je poločas látky neznámý, pacienti musí před první dávkou studijní léčby počkat 4 týdny.
5. Systémová antineoplastická léčba nebo radioterapie <14 dní před prvním dnem podání ZE74-0282 (hydroxyurea je před studií povolena pro kontrolu krevních hodnot a může být podávána během studie až do dokončení cyklu 2).
6. Pacientky, které jsou těhotné, kojí nebo plánují otěhotnět nebo zahájit kojení.
7. Pacienti s psychologickými, rodinnými, sociálními nebo geografickými faktory, jiným významným zdravotním stavem, laboratorní abnormalitou, které jim jinak brání v poskytnutí informovaného souhlasu, dodržování protokolu, potenciálně ohrožují compliance se studijní léčbou a sledováním nebo by zkreslily interpretaci výsledků studie.
8. Pacienti s následujícím budou vyloučeni: nekontrolované průvodní onemocnění včetně, ale neomezující se na, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris, závažné srdeční arytmie, infarkt myokardu s důkazy o zbytkových abnormalitách, cévní mozková příhoda nebo přechodná ischemická ataka do 6 měsíců před zařazením (únik troponinu (pravidelného nebo vysoce citlivého) sám o sobě není zahrnut, pokud nedochází k zbytkové dysfunkci),
9. Pacienti se zdravotními komorbiditami, které znemožní bezpečnostní hodnocení kombinace, by neměli být zařazeni.
10. Pacienti s nekontrolovanou infekcí vyžadující parenterální terapii by neměli být zařazeni, dokud není infekce léčena a dostána pod kontrolu (minimálně na požadavek perorálních antibiotik).
11. Aktuálně se účastní nebo plánuje účast ve studii jiné vyšetřované látky nebo přístroje.
12. Aktivní předchozí nebo současné malignity. Takoví pacienti, u kterých přirozený průběh malignity nebo její léčba nemá potenciál narušit bezpečnostní nebo účinnostní hodnocení vyšetřovaného schématu, jsou pro tuto studii způsobilí, pokud je to písemně schváleno zadavatelem. Příklady takových malignit zahrnují bazocelulární nebo spinocelulární karcinom kůže, karcinom in situ děložního hrdla a časné stadium karcinomu prostaty podstupujícího aktivní sledování. Pacienti s kompletně léčenou předchozí malignitou a bez důkazů o onemocnění >2 roky před první dávkou ZE74-0282 jsou způsobilí.
13. Pacient, u kterého nelze během studie provádět zobrazování sleziny pomocí MRI nebo CT na stejné zobrazovací platformě