ELDORADO-studien (Eligard®, Docetaxel and Radiotherapy).

1.0 Mål

1.1 Hovedmål

For å undersøke om inversjon av sekvensering av multifase, intensitetsmodulert strålebehandling (IMRT), for behandling av pasienter med høyrisiko prostatakreft, kan forbedre leveringen av samtidig, ukentlig Docetaxel-kjemoterapi, i samspill med langvarig androgen deprivasjon (LTAD).

1.2 Sekundærmål

For å undersøke om inversjon av sekvensering av multifase IMRT kan forbedre tiden til grad 2 eller 3 gastrointestinal toksisitet, den totale mengden Docetaxel som kan tilføres, eller livskvaliteten hos pasienter som samtidig får ukentlig Docetaxel-kjemoterapi. med langvarig androgenmangel (LTAD).

2.0 Bakgrunn

2.1 Begrunnelse for å undersøke cellegift - stråling ved høyrisiko, ikke-metastatisk prostatakreft

Samtidig kjemoterapi og strålebehandling, sammenlignet med strålebehandling alene, har resultert i forbedringer i total overlevelse og helbredelse hos pasienter med lokalt avansert hode- og nakke-, livmorhals- og lungekreft. Langsiktig androgendeprivasjon (LTAD) og strålebehandling resulterer i beskjedne 10 års totale og biokjemisk-frie tilbakefallsrater hos pasienter med "høyrisiko" sykdom. Behandlingsintensivering, i form av opptrapping av strålebehandlingsdose, tillegg av kjemoterapi, eller tillegg av radikal prostatektomi, hos høyt utvalgte pasienter, er foreslått i litteraturen. Gitt suksessen med å kombinere samtidig kjemoterapi med strålebehandling i andre solide svulster, vil det virke rimelig å undersøke dette hos pasienter med høyrisiko, ikke-metastatisk prostatakreft, som definert i det kanadiske konsensusdokumentet, som er i den verste prognostiske kategorien. .

2.2 Valg av kjemoterapimiddel og kur

Den optimale kjemoterapien å kombinere med strålebehandling er ukjent for behandling av prostatakreft. En fersk fase III-studie har imidlertid vist overlegenheten til kjemoterapi med Docetaxel og prednison i forhold til det tidligere standardregimet, Mitoxantrone og prednison, hos menn med metastatisk prostatakreft, som viste progresjon på androgenmangel. For første gang ble det sett en forbedring i total median overlevelse for regimet som inneholdt Docetaxel (18,9 vs 16,5 måneder, p = 0,009), med 48 % av mennene som hadde en 50 % eller mer reduksjon i PSA, og forbedret HRQOL. Toksisitet ble ansett for å være akseptabel, med de viktigste toksisitetene (>30 % sannsynlighet) som: tretthet, alopecia, kvalme og/eller oppkast, nøytropeni, negleforandringer, sensorisk nevropati og diaré. Resultatene av denne studien ble støttet av en lignende fase III-studie som viser overlegenhet av Docetaxel, estramustin og prednison over Mitoxantrone og prednison hos pasienter med progressiv, hormon-refraktær prostatakreft.

Litteraturgjennomgang avslører at det kun er én publisert studie av samtidig Docetaxel-kjemoterapi og ekstern strålestråling. Studien av Kumar beskriver en fase I, dose-eskaleringsstudie designet for å bestemme maksimal tolerert dose (MTD) av ukentlig Docetaxel. Pasientpopulasjonen inkluderte tjueto pasienter med lokalisert, "høyrisiko" prostatakreft, og brukte moderne ekstern strålebehandling til en konvensjonell dose på 70,2 Gray i 39 fraksjoner, inkludert behandling av bekkenlymfeknuter til en dose på 45 Gray i 25 brøker. De fastslo at den maksimale ukentlig tolererte dosen av Docetaxel var 20 mg/m2, og at ved et dosenivå på 25 mg/m2 var den dosebegrensende toksisiteten grad 3 diaré (ved bruk av NCIs vanlige toksisitetskriterier, versjon 2.0). som oppsto hos 2 pasienter, noe som nødvendiggjorde en dosereduksjon på 25 %. I tillegg til klinisk gjennomførbarhet, tyder ytterligere studier på at Docetaxel kan være et rimelig middel å studere. Det er bevis fra in vitro-studier på at Docetaxel øker radioresponsen med 2,5 til 3 ganger, , . Docetaxel hemmer virkningen av Bcl-2, gjennom fosforylering av serinrester på Bcl-2-molekylet, og fremmer apoptose via caspase-kaskaden, en vei for celleapoptose som også brukes av ioniserende stråling. Docetaxel antas også å hemme veksten av Bcl-2 negative svulster gjennom overekspresjon av p27, et protein som ofte går tapt i androgen-ufølsomme prostatakreftceller.

En sammenligning av prediktorer for strålings- og androgenterapiresistens, sammenlignet med de dominerende målene for docetaxol, fremhever også hvorfor docetaxol kan være et ideelt middel. En liten studie av Rossner undersøkte pasienter som gjennomgikk en radikal prostatektomi etter biokjemisk svikt fra ekstern strålebehandling. Femtifem prosent av pasientens radikale prostatektomiprøver, som viste levedyktig prostatakreft, viste Bcl-2-overekspresjon, mens i en sammenligningsgruppe som gjennomgikk radikal prostatektomi, matchet for kjente prognostiske faktorer, som ikke hadde tidligere eksponering for stråling, var det ingen detekterbar Bcl-2 overekspresjon.

Det ser også ut til at Bcl-2-overekspresjon også er prognostisk for tilbakefall etter radikal prostatektomi. I en studie av Stackhouse hadde pasienter hvis radikale prostatektomiprøver viste Bcl-2-overekspresjon en 27 % versus 69 % aktuariell sannsynlighet for tilbakefall – fri overlevelse etter 100 måneder, sammenlignet med pasienter hvis kirurgiske prøver ikke overuttrykte Bcl-2 (Stackhouse 1999) ).

Oppsummert inkluderer den vitenskapelige begrunnelsen for å bruke samtidig Docetaxel: å gi biologisk doseøkning til tumorceller gjennom radiosensibilisering, uavhengig celledrap, hjelp til å ødelegge prostatakreftceller som har radioresistente fenotyper, og å hjelpe til med å overvinne celler som har en androgen-ufølsom fenotype. Det er ikke forventet at tilstrekkelig medikament kan leveres til å utrydde fjerne mikrometastaser, derfor retter vi oss bevisst mot pasienter som er "høyrisiko", men som ikke har en veldig høy risiko for å huse fjerne mikrometastaser. I personlig kommunikasjon med Dr. Ian Tannock (e-postkorrespondanse tilgjengelig på forespørsel), støtter han ideen om ukentlig, i motsetning til hver 3. ukentlige Docetaxel, når hensikten er å forbedre effekten av strålebehandling.

Begrunnelsen for å bruke ukentlig Docetaxel, fra en bivirkningsprofil, i stedet for hver 3. ukentlig Docetaxel, er å unngå hematologisk toksisitet og myelosuppresjon av hver 3. ukentlige Docetaxel, som ved ukentlig administrering, sees myelosuppresjon bare sjelden (<3 %) , selv hos tungt forbehandlede pasienter med metastatisk, hormonrefraktær prostatakreft8.

2.3 Begrunnelse for strålebehandlingssekvensinversjon

Standardsekvensen for strålebehandlingsportaler som brukes til å behandle prostatakreft, er å behandle et stort volum først, som omfatter regionale lymfatiske organer, så vel som det primære tumorstedet, og deretter behandle prostata, og enhver lokal forlengelse av tumor som kan være ekstraprostatisk, som vanligvis er et lite volum. Hovedårsaken er å adressere all svulst, både mikroskopisk og grovt bevist svulst, slik at områder som har svulst ikke re-så et område som har blitt bestrålt, og for å forhindre progresjon av svulsten. Når det gjelder prostatakreft, omfatter de første strålingsportalene som omfatter de regionale lymfene og prostata også tynntarm, store deler av blæren og benmargen. Mens IMRT kan redusere volumet av tynntarm, blære og benmarg i det høye strålevolumet, kan den ikke unngå disse organene helt. Det mindre volumet, som kun behandler prostata, kan helt unngå tynntarmen, i stor grad ved å behandle pasienter med full blære, som skyver tynntarmen vekk fra stråleområdet med høy dose. Når tynntarm, eller et hvilket som helst organ, kan unngås fullstendig ved stråling, vil det ikke resultere i bivirkninger for det organet.

Ved å behandle et lite volum først, som unngår tynntarm og benmarg, og vite at toksisiteten til Docetaxel er kumulativ, kan det være mulig å levere mer Docetaxel, i fulle doser, uten forsinkelser, fordi tynntarmen ikke vil bli bestrålt samtidig med initiering av Docetaxel, i motsetning til den tradisjonelle sekvensen av strålebehandling, hvor tynntarmen vil bli bestrålet samtidig med initiering av Docetaxel. hvis rekkefølgen på de store og boost-portalene ble reversert, så vel som ved å bruke IMRT for å skulptere strålingsdosen vekk fra tynntarmen, for de større feltene.

Grunnen til at en sekvensinversjon er mulig for behandling av prostatakreft, er at neo-adjuvant og samtidig androgenmangel resulterer i stase av prostatakreftceller i strålevolumene, slik at det praktisk talt ikke er økt risiko for at prostatakreftceller migrerer fra bekkenlymfesystemet mens prostata bestråles.

2.4 Overlappende behandling - relaterte toksisiteter og begrunnelse for sekvensinversjon

Den forventede dosen - begrensende akutt toksisitet, felles for begge modaliteter er behandlingsrelatert diaré. En fersk studie av Ashman undersøkte retrospektivt 27 pasienter som gjennomgikk strålebehandling av hele bekkenet ved bruk av 2D, 3D konforme teknikker og IMRT. Totalt opplevde 9 pasienter (33 %) akutt grad 2 gastrointestinal toksisitet, og bare 1 av disse pasientene ble behandlet med IMRT. Medisiner mot diaré var nødvendig for 6 pasienter (22 %). Imidlertid fikk 5 av disse 6 pasientene også kjemoterapi (enten samtidig vinblastin/estramustin eller neoadjuvant karboplatin, estramustin og paklitaksel, nedbrytning etter kjemoterapiregiment ikke spesifisert i publikasjonen), og ingen ble behandlet med IMRT. Ingen grad 3 eller høyere akutt eller sen GI toksisitet ble observert. Det ble ikke observert noen tilfeller av senstrålende enteritt.