N-acetylcystein hos pasienter med sigdcellesykdom (NAC)

Eksperimentell: N-acetylcystein

N-Acetylcystein 600mg 1 oral tablett to ganger daglig i løpet av 6 måneder

Legemiddel: N-acetylcystein

Andre navn:

• Acetylcystein
• Acetadot
• Fluimicil

Placebo komparator: Placebo

Placebo 1 oral tablett to ganger daglig i løpet av 6 måneder

Legemiddel: Placebo

Forekomsten av SCD-relatert smerte i dagliglivet per pasientår

Forekomsten av smerte i dagliglivet vil uttrykkes som antall smertedager i forhold til total oppfølgingstid, og transformeres til en hendelsesrate per pasientår med tilsvarende rateratio og dets 95 % konfidensintervall.

En smertedag vil bli definert som:

• Når ruten «Ja, jeg har opplevd smerte» er krysset av i den daglige smertedagboken.
• Dager med sykehusinnleggelse for smertefull krise vil inkluderes i totalt antall smertedager og i totalt antall dagbokobservasjonsdøgn, uavhengig av smertedagbokmeldinger på disse datoene.

Alvorlighetsgraden av SCD-relatert smerte i dagliglivet, ved bruk av en 0-10 numerisk vurderingsskala (NRS) i studiens smertedagbok.

Den gjennomsnittlige smerteintensiteten angitt på smertedager i dagliglivet vil bli sammenlignet mellom de to gruppene. Intensiteten av smerte vil bli beregnet som gjennomsnittlig smertescore over alle smertedager, ved å bruke de høyeste skårene som er angitt per dag (enten skåre over natt eller over dag). Sykehusdager vil bli ekskludert fra analysen, da disse skårene ofte ikke er fullført fullt ut under innleggelsen og analysen er rettet mot smerte i dagliglivet. Smerteskår vil bli betraktet som kontinuerlige data med normalfordeling.

Insidensraten per pasientår av smertefulle kriser (episoder, basert på smertedagbokobservasjon)

Antall pasientindiserte smertefulle kriser i forhold til total oppfølgingstid vil bli transformert til en hendelsesrate per pasientår, med tilsvarende rateratio og det er 95 % konfidensintervall. I tillegg vil gjennomsnittlig antall krisedager per pasient i forhold til total oppfølgingstid bli evaluert (inkludert sykehusinnleggelsesdager, se nedenfor).

En smertefull krise vil bli definert som enten (overlapping er mulig):

• Når ruten «Ja, jeg var i en krise» krysses av i en daglig dagbok.
• Manglende dagbokdager som umiddelbart innledes og etterfølges av krisedager eller ved sykehusinnleggelse.
• Et besøk eller innleggelse på sykehus som varte i mer enn 4 timer for akutte sigdrelaterte smerter, som ble behandlet med oralt eller parenteralt administrerte narkotiske midler.
• Et akutt brystsyndrom

Insidensraten per pasientår av dager med smertefulle kriser (dager, basert på smertedagbokobservasjon)

Antall dager med pasientindiserte smertefulle kriser i forhold til total oppfølgingstid vil bli transformert til en hendelsesrate per pasientår, med tilsvarende rateratio og det er 95 % konfidensintervall.

En smertefull krise vil bli definert som enten (overlapping er mulig):

• Når ruten «Ja, jeg var i en krise» krysses av i en daglig dagbok.
• Manglende dagbokdager som umiddelbart innledes og etterfølges av krisedager eller ved sykehusinnleggelse.
• Et besøk eller innleggelse på sykehus som varte i mer enn 4 timer for akutte sigdrelaterte smerter, som ble behandlet med oralt eller parenteralt administrerte narkotiske midler.
• Et akutt brystsyndrom

Alvorlighetsgraden av smertefulle kriser. Dette vil bli definert ved hjelp av en 0-10 numerisk vurderingsskala (NRS) i smertedagboken.

Den gjennomsnittlige smerteintensiteten angitt på krisedager i dagliglivet vil bli sammenlignet mellom de to gruppene. Intensiteten av smerte vil bli beregnet som gjennomsnittlig smertescore over alle krisedager, ved å bruke de høyeste skårene som er angitt per dag (enten skåre over natt eller over dag). Sykehusdager vil bli ekskludert fra analysen, da disse skårene ofte ikke er fullført fullt ut under innleggelsen og analysen er rettet mot smerte i dagliglivet. Smerteskår vil bli betraktet som kontinuerlige data med normalfordeling.

Smertefull krisedefinisjon som ovenfor.

Insidensraten per pasientår av sykehusinnleggelser

Antall sigdcelle-relaterte sykehusinnleggelser i forhold til total oppfølgingsdagbokobservasjonstid vil bli transformert til en hendelsesrate per pasientår, med tilsvarende rateratio og 95 % konfidensintervall.

Innleggelser vil bli verifisert ved hjelp av sykehusjournaler, hvis tilgjengelig. Sykehusinnleggelse vil bli definert som:

• Hvert sykehusbesøk som varte mer enn 4 timer for akutt sigd-relatert sykdom, som ble behandlet med oralt eller parenteralt administrerte narkotiske midler.

Insidensraten per pasientår av sykehusinnleggelsesdager

Antall sigdcelle-relaterte sykehusinnleggelsesdager i forhold til total oppfølgingsdagbokobservasjonstid vil bli transformert til en hendelsesrate per pasientår, med tilsvarende rateratio og dets 95 % konfidensintervall.

Innleggelser vil bli verifisert ved hjelp av sykehusjournaler, hvis tilgjengelig. Sykehusinnleggelse vil bli definert som:

• Hvert sykehusbesøk som varte mer enn 4 timer for akutt sigd-relatert sykdom, som ble behandlet med oralt eller parenteralt administrerte narkotiske midler.

Tid i dager til første smertefulle krise (som definert ovenfor)

Tiden i dager fra randomisering til første smertefulle krise (pasientdefinert) og sykehusinnleggelse for smertefull krise vil uttrykkes i kumulative hendelsesrater, estimert ved Kaplan-Meier-analyse.

Tid i dager til første sykehusinnleggelse for smertefull krise (som definert ovenfor)

Tiden i dager fra randomisering til første smertefulle krise (pasientdefinert) og sykehusinnleggelse for smertefull krise vil uttrykkes i kumulative hendelsesrater, estimert ved Kaplan-Meier-analyse.

Den helserelaterte livskvaliteten, målt ved bruk av validerte spørreskjemaer.

Hos voksne vil dette bli vurdert med SF36-skjemaer, en kortformig helseundersøkelse som har vist seg å være gyldig og pålitelig i den svarte befolkningen.46 Hos barn fra 12 til 18 år vil vi bruke PedsQL-spørreskjemaet, ofte brukt til å vurdere livskvalitet hos barn, også validert hos SCD-pasienter

De SCD-relaterte samfunnskostnadene, vurdert ved en prospektiv kostnadseffektivitetsanalyse

De samfunnsmessige kostnadene ved smertebehandling ved bruk av NAC, i intervensjonsgruppen, vil sammenlignes med de samfunnsmessige kostnadene ved dagens smertebehandling i kontrollgruppen. Estimater av enhetskostnader vil være basert på beregning av reelle kostnader til smertebehandling.

Genererte direkte medisinske kostnader vil bli registrert i saksjournalskjemaene og ved hjelp av Medisinsk kostnadsspørreskjema (se vedlegg). Indirekte kostnader som oppstår ved tap i produktivitet vil bli vurdert ved hjelp av Produktivitetskostnadsspørreskjemaet (se vedlegg) og vil bli beregnet ved hjelp av friksjonskostnadsmetoden.

Toleransen til NAC, definert som antall deltakere med uønskede hendelser.

Dette vil bli vurdert via de månedlige bivirkningsrapportene. Frekvensen av registrerte uønskede hendelser og/eller alvorlige bivirkninger vil bli rapportert per behandlingsarm, og sammenlignet mellom de to intervensjonsgruppene.

Insidensraten per pasientår med bruk av smertestillende hjemmemedisin (basert på smertedagbokobservasjon). Denne informasjonen vil bli registrert av forsøkspersonene i deres daglige smertedagbok, inkludert type og dosering av smertestillende medisiner.

Forekomsten av smertestillende bruk vil bli definert som andelen smertedager med rapportert smertestillende bruk av det totale antall smertedager (ekskludert observasjonsdager uten rapportert smerte). Denne andelen vil bli transformert til en hendelsesrate per pasientår, med et tilsvarende rateforhold og dets 95 % konfidensintervall.

Forekomst av SCD-komplikasjoner.

Antallet pasienter med sigdcelle-relaterte komplikasjoner (dvs. akutt brystsyndrom, hjerneslag etc.) vil bli rapportert per behandlingsarm, og sammenlignet mellom de to intervensjonsgruppene.

Den relaterte forekomsten av SCD-komplikasjoner;

• Akutt brystsyndrom
• Priapisme
• Hepatisk sekvestrering
• Miltsekvestrering
• Cerebrovaskulær ulykke
• Bensår
• Symptomatisk avaskulær osteonekrose

Disse komplikasjonene vil bli vurdert månedlig ved hjelp av sykehusjournaler.

Endringene i blodmarkører for oksidativt stress, hemolyse, hyperkoagulabilitet, betennelse, erytrocyttadhesjon og endoteldysfunksjon

Overholdelse av studiemedisin; andel studiemedisiner som brukes basert på antall piller.

Overholdelse av bruk av studiemedisin vil primært kontrolleres ved antall pille (antall administrert versus antall returnert). Samsvar vil bli uttrykt som andel tabletter som gjenstår, sammenlignet med antall tabletter som burde vært tatt basert på resept på 2 tabletter per dag og totalt antall observasjonsdager per pasient.

Overholdelse av studiemedisin; N-acetylcystein plasmakonsentrasjoner

I tillegg tar vi sikte på å evaluere samsvar ved N-acetylcystein plasmakonsentrasjonsmålinger i blodprøver tatt ved T0, T3 og T6 i intervensjonsgruppen, og vurdere gjennomsnittlig endring fra baseline i intervensjonsgruppen. Dette utfallet kan brukes som alternativ parameter for pasientens etterlevelse dersom antall pille ikke er tilstrekkelig.