N-acetylcystein u pacientů se srpkovitou anémií (NAC)

Experimentální: N-acetylcystein

N-acetylcystein 600 mg 1 perorální tableta dvakrát denně po dobu 6 měsíců

Lék: N-acetylcystein

Ostatní jména:

• Acetylcystein
• Acetadote
• Fluimicil

Komparátor placeba: Placebo

Placebo 1 perorální tableta dvakrát denně po dobu 6 měsíců

Lék: Placebo

Míra výskytu bolesti související s SCD v každodenním životě na pacientský rok

Výskyt bolesti v každodenním životě bude vyjádřen jako počet dní bolesti ve vztahu k celkové době sledování a převeden na četnost příhod na pacientský rok s odpovídajícím poměrem četnosti a jeho 95% intervalem spolehlivosti.

Bolestivý den bude definován jako:

• Když je v denním deníku bolesti zaškrtnuto políčko „Ano, zažil jsem bolest“.
• Dny s hospitalizací pro bolestivou krizi budou zahrnuty do celkového počtu dnů bolesti a do celkového počtu dnů pozorování v deníku, bez ohledu na záznamy v deníku bolesti k těmto datům.

Závažnost bolesti související s SCD v každodenním životě pomocí numerické hodnotící stupnice (NRS) 0-10 v deníku bolesti studie.

Mezi těmito dvěma skupinami bude porovnána průměrná intenzita bolesti indikovaná ve dnech bolesti v každodenním životě. Intenzita bolesti se vypočítá jako průměrné skóre bolesti za všechny dny bolesti s použitím nejvyšších skóre uvedených za den (buď skóre přes noc nebo přes den). Dny hospitalizace budou z analýzy vyloučeny, protože tato skóre často nebyla plně dokončena během přijetí a analýza je zaměřena na bolest v každodenním životě. Skóre bolesti bude považováno za spojitá data s normální distribucí.

Míra výskytu bolestivých krizí na pacientský rok (epizody na základě pozorování v deníku bolesti)

Počet bolestivých krizí indikovaných pacientem ve vztahu k celkové době sledování bude převeden na četnost příhod za pacientský rok s odpovídajícím poměrem četnosti a 95% intervalem spolehlivosti. Rovněž bude vyhodnocen průměrný počet krizových dnů na pacienta ve vztahu k celkové době sledování (včetně dnů přijetí do nemocnice, viz níže).

Bolestivá krize bude definována jako buď (překrývání je možné):

• Když je v denním deníku zaškrtnuto políčko „Ano, byl jsem v krizi“.
• Chybějící diářové dny, kterým bezprostředně předcházejí a po nich následují krizové dny nebo přijetí do nemocnice.
• Návštěva nebo přijetí do nemocnice, které trvalo déle než 4 hodiny pro akutní bolest související se srpkovitostí, která byla léčena perorálně nebo parenterálně podávanými narkotiky.
• Akutní hrudní syndrom

Míra výskytu na pacientský rok dnů s bolestivými krizemi (dny, na základě pozorování v deníku bolesti)

Počet dní s bolestivými krizemi indikovanými pacientem ve vztahu k celkové době sledování bude převeden na četnost událostí na pacientský rok s odpovídajícím poměrem četnosti a 95% intervalem spolehlivosti.

Bolestivá krize bude definována jako buď (překrývání je možné):

• Když je v denním deníku zaškrtnuto políčko „Ano, byl jsem v krizi“.
• Chybějící diářové dny, kterým bezprostředně předcházejí a po nich následují krizové dny nebo přijetí do nemocnice.
• Návštěva nebo přijetí do nemocnice, které trvalo déle než 4 hodiny pro akutní bolest související se srpkovitostí, která byla léčena perorálně nebo parenterálně podávanými narkotiky.
• Akutní hrudní syndrom

Závažnost bolestivých krizí. To bude definováno pomocí numerické hodnotící stupnice (NRS) 0-10 v deníku bolesti.

Mezi oběma skupinami bude porovnána průměrná intenzita bolesti indikovaná v krizových dnech v každodenním životě. Intenzita bolesti bude vypočítána jako průměrné skóre bolesti za všechny dny krize s použitím nejvyšších skóre uvedených za den (buď skóre přes noc nebo přes den). Dny hospitalizace budou z analýzy vyloučeny, protože tato skóre často nebyla plně dokončena během přijetí a analýza je zaměřena na bolest v každodenním životě. Skóre bolesti bude považováno za spojitá data s normální distribucí.

Definice bolestivé krize jako výše.

Míra výskytu na pacientský rok přijetí do nemocnice

Počet hospitalizací souvisejících se srpkovitou anémií ve vztahu k celkové době sledování v deníku sledování bude převeden na četnost událostí na pacientský rok s odpovídajícím poměrem četnosti a 95% intervalem spolehlivosti.

Přijetí bude ověřeno pomocí nemocničních lékařských záznamů, pokud jsou k dispozici. Vstup do nemocnice bude definován takto:

• Každá návštěva nemocnice, která trvala déle než 4 hodiny pro akutní srpkovitou nemoc, která byla léčena orálně nebo parenterálně podávanými narkotiky.

Míra výskytu na rok pacienta ve dnech přijetí do nemocnice

Počet dnů přijetí do nemocnice souvisejících se srpkovitou anémií ve vztahu k celkové době pozorování v následném deníku bude převeden na četnost událostí za rok pacienta s odpovídajícím poměrem četnosti a 95% intervalem spolehlivosti.

Přijetí bude ověřeno pomocí nemocničních lékařských záznamů, pokud jsou k dispozici. Vstup do nemocnice bude definován takto:

• Každá návštěva nemocnice, která trvala déle než 4 hodiny pro akutní srpkovitou nemoc, která byla léčena orálně nebo parenterálně podávanými narkotiky.

Doba ve dnech do první bolestivé krize (jak je definováno výše)

Čas ve dnech od randomizace do první bolestivé krize (definované pacientem) a přijetí do nemocnice pro bolestivou krizi bude vyjádřen v kumulativních četnostech příhod, odhadnutých pomocí Kaplan-Meierovy analýzy.

Doba ve dnech do prvního přijetí do nemocnice pro bolestivou krizi (jak je definováno výše)

Čas ve dnech od randomizace do první bolestivé krize (definované pacientem) a přijetí do nemocnice pro bolestivou krizi bude vyjádřen v kumulativních četnostech příhod, odhadnutých pomocí Kaplan-Meierovy analýzy.

Kvalita života související se zdravím, měřená pomocí ověřených dotazníků.

U dospělých to bude hodnoceno pomocí formulářů SF36, krátkého zdravotního průzkumu, který se ukázal jako platný a spolehlivý u černošské populace.46 U dětí od 12 do 18 let použijeme dotazník PedsQL, často používaný k hodnocení kvality života u dětí, validovaný také u pacientů s SCD

Společenské náklady související s SCD, hodnocené prospektivní analýzou efektivnosti nákladů

Společenské náklady na léčbu bolesti s využitím NAC v intervenční skupině budou porovnány se společenskými náklady na současnou léčbu bolesti v kontrolní skupině. Odhady jednotkových nákladů budou založeny na výpočtu skutečných nákladů na péči o bolest.

Vygenerované přímé léčebné náklady budou evidovány ve formulářích evidence případů a prostřednictvím Dotazníku léčebných nákladů (viz příloha). Nepřímé náklady vyplývající ze ztrát produktivity budou posouzeny pomocí dotazníku o nákladech na produktivitu (viz příloha) a budou vypočítány pomocí metody frikčních nákladů.

Tolerabilita NAC, definovaná jako počet účastníků s nežádoucími účinky.

To bude hodnoceno prostřednictvím měsíčních zpráv o nežádoucích účincích. Četnost registrovaných nežádoucích příhod a/nebo závažných nežádoucích příhod bude hlášena podle léčebného ramene a porovnána mezi dvěma intervenčními skupinami.

Míra výskytu na pacientský rok používání domácích léků proti bolesti (na základě pozorování v deníku bolesti). Tyto informace budou subjekty zaznamenávat do svého denního deníku bolesti, včetně typu a dávkování léků proti bolesti.

Míra výskytu užívání analgetik bude definována jako podíl dní bolesti s hlášeným užíváním analgetik na celkovém počtu dní bolesti (s výjimkou dnů pozorování bez hlášené bolesti). Tento podíl bude převeden na četnost událostí na pacientský rok s odpovídajícím poměrem četnosti a 95% intervalem spolehlivosti.

Výskyt komplikací SCD.

Počet pacientů s komplikacemi souvisejícími se srpkovitou anémií (tj. akutní hrudní syndrom, cévní mozková příhoda atd.) budou hlášeny podle léčebného ramene a porovnány mezi dvěma intervenčními skupinami.

Související výskyt komplikací SCD;

• Akutní hrudní syndrom
• Priapismus
• Sekvestrace jater
• Splenická sekvestrace
• Cévní mozková příhoda
• Bércové vředy
• Symptomatická avaskulární osteonekróza

Tyto komplikace budou vyhodnocovány měsíčně pomocí nemocničních lékařských záznamů.

Změny krevních markerů oxidačního stresu, hemolýzy, hyperkoagulability, zánětu, adheze erytrocytů a endoteliální dysfunkce

Dodržování studijních léků; podíl užívané studijní medikace na základě počtu pilulek.

Soulad použití studované medikace bude primárně kontrolován počtem pilulek (počet podaných proti počtu vrácených). Shoda bude vyjádřena jako podíl zbývajících tablet ve srovnání s počtem tablet, které měly být užity na základě předpisu 2 tablet denně a celkovým počtem dnů pozorování na pacienta.

Dodržování studijních léků; Plazmatické koncentrace N-acetylcysteinu

Dále se zaměřujeme na hodnocení compliance měřením plazmatické koncentrace N-acetylcysteinu ve vzorcích krve odebraných v T0, T3 a T6 v intervenční skupině a zhodnocení průměrné změny od výchozí hodnoty v intervenční skupině. Tento výsledek lze použít jako alternativní parametr pro komplianci pacienta, pokud počty pilulek nejsou dostatečné.