N-acetylcystein hos patienter med sicklecellssjukdom (NAC)

Experimentell: N-acetylcystein

N-Acetylcystein 600mg 1 oral tablett två gånger dagligen under 6 månader

Läkemedel: N-acetylcystein

Andra namn:

• Acetylcystein
• Acetadot
• Fluimicil

Placebo-jämförare: Placebo

Placebo 1 oral tablett två gånger dagligen under 6 månader

Läkemedel: Placebo

Incidensen av SCD-relaterad smärta i det dagliga livet per patientår

Förekomsten av smärta i det dagliga livet kommer att uttryckas som antalet smärtdagar i relation till total uppföljningstid, och omvandlas till en händelsefrekvens per patientår med motsvarande frekvenskvot och dess 95 % konfidensintervall.

En smärtdag kommer att definieras som:

• När rutan "Ja, jag har upplevt smärta" är kryssad i den dagliga smärtdagboken.
• Dagar med sjukhusinläggning för smärtsam kris kommer att ingå i det totala antalet smärtdagar och i det totala antalet dagboksobservationsdagar, oavsett smärtdagboksrapporter dessa datum.

Svårighetsgraden av SCD-relaterad smärta i det dagliga livet, med hjälp av en 0-10 numerisk betygsskala (NRS) i studiens smärtdagbok.

Den genomsnittliga smärtintensiteten som anges på smärtdagar i det dagliga livet kommer att jämföras mellan de två grupperna. Smärtans intensitet kommer att beräknas som den genomsnittliga smärtpoängen under alla smärtdagar, med de högsta poängen som anges per dag (antingen poäng över natten eller över dagen). Sjukhusdagar kommer att exkluderas från analysen, eftersom dessa poäng ofta inte har fullbordats helt under inläggningen och analysen är inriktad på smärta i det dagliga livet. Smärtpoäng kommer att betraktas som kontinuerliga data med en normalfördelning.

Incidensen per patientår av smärtsamma kriser (avsnitt, baserat på smärtdagboksobservation)

Antalet patientindikerade smärtsamma kriser i förhållande till total uppföljningstid kommer att omvandlas till en händelsefrekvens per patientår, med motsvarande frekvenskvot och dess 95 % konfidensintervall. Dessutom kommer det genomsnittliga antalet krisdagar per patient i förhållande till total uppföljningstid att utvärderas (inklusive sjukhusinläggningsdagar, se nedan).

En smärtsam kris kommer att definieras som antingen (överlappning är möjlig):

• När rutan "Ja, jag var i kris" är kryssad i en daglig dagbok.
• Saknade dagboksdagar som omedelbart föregås och följs av krisdagar eller av sjukhusinläggning.
• Ett besök eller inläggning på sjukhus som varade mer än 4 timmar för akut sicklingrelaterad smärta, som behandlades med oralt eller parenteralt administrerade narkotika.
• Ett akut bröstsyndrom

Incidensen per patientår av dagar med smärtsamma kriser (dagar, baserat på smärtdagbokobservation)

Antalet dagar med patientindikerade smärtsamma kriser i förhållande till total uppföljningstid kommer att omvandlas till en händelsefrekvens per patientår, med motsvarande frekvenskvot och dess 95 % konfidensintervall.

En smärtsam kris kommer att definieras som antingen (överlappning är möjlig):

• När rutan "Ja, jag var i kris" är kryssad i en daglig dagbok.
• Saknade dagboksdagar som omedelbart föregås och följs av krisdagar eller av sjukhusinläggning.
• Ett besök eller inläggning på sjukhus som varade mer än 4 timmar för akut sicklingrelaterad smärta, som behandlades med oralt eller parenteralt administrerade narkotika.
• Ett akut bröstsyndrom

Svårighetsgraden av smärtsamma kriser. Detta kommer att definieras med en 0-10 numerisk betygsskala (NRS) i smärtdagboken.

Den genomsnittliga smärtintensiteten som anges under krisdagar i det dagliga livet kommer att jämföras mellan de två grupperna. Smärtans intensitet kommer att beräknas som den genomsnittliga smärtpoängen under alla krisdagar, med de högsta poängen som anges per dag (antingen poäng över natten eller över dagen). Sjukhusdagar kommer att exkluderas från analysen, eftersom dessa poäng ofta inte har fullbordats helt under inläggningen och analysen är inriktad på smärta i det dagliga livet. Smärtpoäng kommer att betraktas som kontinuerliga data med en normalfördelning.

Smärtsam krisdefinition enligt ovan.

Incidensen per patientår av sjukhusinläggningar

Antalet sicklecellrelaterade sjukhusinläggningar i förhållande till total uppföljningsdagbokobservationstid kommer att omvandlas till en händelsefrekvens per patientår, med motsvarande frekvenskvot och dess 95 % konfidensintervall.

Antagningen kommer att verifieras med hjälp av sjukhusjournaler, om sådana finns. Sjukhusinläggning kommer att definieras som:

• Varje besök på sjukhus som varade mer än 4 timmar för akut sickling-relaterad sjukdom, som behandlades med oralt eller parenteralt administrerade narkotika.

Incidensen per patientår av sjukhusinläggningsdagar

Antalet sicklecellrelaterade sjukhusinläggningsdagar i förhållande till total uppföljningsdagbokobservationstid kommer att omvandlas till en händelsefrekvens per patientår, med motsvarande frekvenskvot och dess 95 % konfidensintervall.

Antagningen kommer att verifieras med hjälp av sjukhusjournaler, om sådana finns. Sjukhusinläggning kommer att definieras som:

• Varje besök på sjukhus som varade mer än 4 timmar för akut sickling-relaterad sjukdom, som behandlades med oralt eller parenteralt administrerade narkotika.

Tid i dagar till den första smärtsamma krisen (enligt definitionen ovan)

Tiden i dagar från randomisering till första smärtsamma kris (patientdefinierad) och sjukhusinläggning för smärtsam kris kommer att uttryckas i kumulativa händelsefrekvenser, uppskattade av Kaplan-Meier-analys.

Tid i dagar till första sjukhusinläggning för smärtsam kris (enligt definitionen ovan)

Tiden i dagar från randomisering till första smärtsamma kris (patientdefinierad) och sjukhusinläggning för smärtsam kris kommer att uttryckas i kumulativa händelsefrekvenser, uppskattade av Kaplan-Meier-analys.

Den hälsorelaterade livskvaliteten, mätt med hjälp av validerade frågeformulär.

Hos vuxna kommer detta att bedömas med SF36-former, en kortformad hälsoundersökning som har visat sig vara giltig och tillförlitlig i den svarta befolkningen.46 Hos barn från 12 till 18 år kommer vi att använda PedsQL-enkäten, som ofta används för att bedöma livskvalitet hos barn, även validerad hos SCD-patienter

De SCD-relaterade samhällskostnaderna, bedömda genom en prospektiv kostnadseffektivitetsanalys

De samhälleliga kostnaderna för smärtvård med användning av NAC, i interventionsgruppen, kommer att jämföras med de samhälleliga kostnaderna för nuvarande smärtvård i kontrollgruppen. Uppskattningar av enhetskostnader kommer att baseras på beräkning av verkliga kostnader för smärtvård.

Genererade direkta sjukvårdskostnader kommer att registreras i ärendeformuläret och med hjälp av sjukvårdskostnadsformuläret (se bilaga). Indirekta kostnader till följd av produktivitetsförluster kommer att bedömas med hjälp av Productivity Cost Questionnaire (se bilaga) och kommer att beräknas med hjälp av friktionskostnadsmetoden.

Toleransen för NAC, definierad som antalet deltagare med biverkningar.

Detta kommer att bedömas via de månatliga biverkningsrapporterna. Frekvensen av registrerade biverkningar och/eller allvarliga biverkningar kommer att rapporteras per behandlingsarm och jämföras mellan de två interventionsgrupperna.

Incidensen per patientår av användning av hemvärkmedicin (baserat på smärtdagboksobservation). Denna information kommer att registreras av försökspersoner i deras dagliga smärtdagbok, inklusive typ och dosering av smärtstillande medicin.

Incidensfrekvensen av analgetikaanvändning kommer att definieras som andelen smärtdagar med rapporterad analgetikaanvändning av det totala antalet smärtdagar (exklusive observationsdagar utan rapporterad smärta). Denna andel kommer att omvandlas till en händelsefrekvens per patientår, med ett motsvarande frekvensförhållande och dess 95 % konfidensintervall.

Förekomst av SCD-komplikationer.

Antalet patienter med sicklecellrelaterade komplikationer (dvs. akut bröstsyndrom, stroke etc.) kommer att rapporteras per behandlingsarm och jämföras mellan de två interventionsgrupperna.

Den relaterade incidensen av SCD-komplikationer;

• Akut bröstsyndrom
• Priapism
• Hepatisk sekvestrering
• Mjältsekvestrering
• Cerebrovaskulär olycka
• Bensår
• Symtomatisk avaskulär osteonekros

Dessa komplikationer kommer att bedömas varje månad med hjälp av sjukhusjournaler.

Förändringarna i blodmarkörer för oxidativ stress, hemolys, hyperkoagulerbarhet, inflammation, erytrocytadhesion och endoteldysfunktion

Överensstämmelse med studiemedicin; andel av studiemedicinen som används baserat på antalet piller.

Överensstämmelse med användningen av studieläkemedel kommer i första hand att kontrolleras genom antalet piller (antal administrerat kontra antal returnerat). Överensstämmelse kommer att uttryckas som andelen kvarvarande tabletter, jämfört med antalet tabletter som borde ha tagits baserat på ett recept på 2 tabletter per dag och det totala antalet observationsdagar per patient.

Överensstämmelse med studiemedicin; N-acetylcystein plasmakoncentrationer

Vi syftar dessutom till att utvärdera överensstämmelse med N-acetylcysteinplasmakoncentrationsmätningar i blodprover tagna vid T0, T3 och T6 i interventionsgruppen, och bedöma genomsnittlig förändring från baslinjen i interventionsgruppen. Detta utfall kan användas som alternativ parameter för patientens följsamhet om antalet piller inte räcker.