N-acetylcysteïne bij patiënten met sikkelcelziekte (NAC)

Experimenteel: N-acetylcysteïne

N-Acetylcysteïne 600 mg 1 tablet oraal tweemaal daags gedurende 6 maanden

Geneesmiddel: N-acetylcysteïne

Andere namen:

• Acetylcysteïne
• Acetaat
• Fluimicil

Placebo-vergelijker: Placebo

Placebo 1 tablet oraal tweemaal daags gedurende 6 maanden

Geneesmiddel: Placebo

De incidentie van SCD-gerelateerde pijn in het dagelijks leven per patiëntjaar

De incidentie van pijn in het dagelijks leven zal worden uitgedrukt als het aantal pijndagen in relatie tot de totale follow-up tijd, en getransformeerd naar een event rate per patiëntjaar met een corresponderende rate ratio en het 95% betrouwbaarheidsinterval.

Een pijndag wordt gedefinieerd als:

• Wanneer het vakje "Ja, ik heb pijn ervaren" is aangevinkt in het dagelijkse pijndagboek.
• Dagen met ziekenhuisopname wegens pijnlijke crisis worden meegerekend in het totaal aantal pijndagen en in het totaal aantal dagboekobservatiedagen, ongeacht pijndagboekrapportages op deze data.

De ernst van SCD-gerelateerde pijn in het dagelijks leven, met behulp van een 0-10 numerieke beoordelingsschaal (NRS) in het studiepijndagboek.

De gemiddelde pijnintensiteit aangegeven op pijndagen in het dagelijks leven zal worden vergeleken tussen de twee groepen. De pijnintensiteit wordt berekend als de gemiddelde pijnscore over alle pijndagen, waarbij de hoogste scores per dag worden gebruikt (score gedurende de nacht of gedurende de dag). Ziekenhuisdagen worden buiten de analyse gehouden, omdat deze scores tijdens opname vaak niet volledig zijn ingevuld en de analyse is gericht op pijn in het dagelijks leven. Pijnscores worden beschouwd als continue gegevens met een normale verdeling.

De incidentie per patiëntjaar van pijnlijke crises (episodes, gebaseerd op pijndagboekobservatie)

Het aantal patiënt-geïndiceerde pijnlijke crises in relatie tot de totale follow-up tijd zal worden getransformeerd naar een event rate per patiëntjaar, met een corresponderende rate ratio en het 95% betrouwbaarheidsinterval. Ook wordt het gemiddeld aantal crisisdagen per patiënt in relatie tot de totale follow-up tijd geëvalueerd (inclusief ziekenhuisopnamedagen, zie hieronder).

Een pijnlijke crisis wordt als volgt gedefinieerd (overlap is mogelijk):

• Wanneer het vakje "Ja, ik zat in een crisis" wordt aangevinkt in een dagelijks dagboek.
• Ontbrekende agendadagen die direct worden voorafgegaan en gevolgd door crisisdagen of ziekenhuisopname.
• Een bezoek aan of opname in een ziekenhuis dat langer dan 4 uur duurde voor acute sikkelgerelateerde pijn, die werd behandeld met oraal of parenteraal toegediende verdovende middelen.
• Een acuut chest syndroom

De incidentie per patiëntjaar van dagen met pijnlijke crises (dagen, gebaseerd op pijndagboekobservatie)

Het aantal dagen met patiënt-geïndiceerde pijnlijke crises in relatie tot de totale follow-up tijd wordt getransformeerd naar een event rate per patiëntjaar, met een corresponderende rate ratio en het 95% betrouwbaarheidsinterval.

Een pijnlijke crisis wordt als volgt gedefinieerd (overlap is mogelijk):

• Wanneer het vakje "Ja, ik zat in een crisis" wordt aangevinkt in een dagelijks dagboek.
• Ontbrekende agendadagen die direct worden voorafgegaan en gevolgd door crisisdagen of ziekenhuisopname.
• Een bezoek aan of opname in een ziekenhuis dat langer dan 4 uur duurde voor acute sikkelgerelateerde pijn, die werd behandeld met oraal of parenteraal toegediende verdovende middelen.
• Een acuut chest syndroom

De ernst van pijnlijke crises. Dit wordt bepaald met behulp van een 0-10 numerieke beoordelingsschaal (NRS) in het pijndagboek.

De gemiddelde pijnintensiteit die op crisisdagen in het dagelijks leven wordt aangegeven, zal tussen de twee groepen worden vergeleken. De pijnintensiteit wordt berekend als de gemiddelde pijnscore over alle crisisdagen, waarbij de hoogst aangegeven scores per dag worden gebruikt (score over nacht of over dag). Ziekenhuisdagen worden buiten de analyse gehouden, omdat deze scores tijdens opname vaak niet volledig zijn ingevuld en de analyse is gericht op pijn in het dagelijks leven. Pijnscores worden beschouwd als continue gegevens met een normale verdeling.

Pijnlijke crisisdefinitie zoals hierboven.

De incidentie per patiëntjaar van ziekenhuisopnames

Het aantal sikkelcelgerelateerde ziekenhuisopnames in verhouding tot de totale observatietijd van het follow-updagboek zal worden omgezet in een event rate per patiëntjaar, met een corresponderende rate ratio en het 95% betrouwbaarheidsinterval.

Opnames worden geverifieerd aan de hand van medische dossiers van het ziekenhuis, indien beschikbaar. Ziekenhuisopname wordt gedefinieerd als:

• Elk bezoek aan een ziekenhuis dat langer dan 4 uur duurde voor acute sikkelziekte, die werd behandeld met oraal of parenteraal toegediende verdovende middelen.

De incidentie per patiëntjaar van ziekenhuisopnamedagen

Het aantal sikkelcelgerelateerde ziekenhuisopnamedagen in verhouding tot de totale observatietijd van het follow-updagboek zal worden omgezet in een voorvalpercentage per patiëntjaar, met een overeenkomstige percentageratio en het 95%-betrouwbaarheidsinterval.

Opnames worden geverifieerd aan de hand van medische dossiers van het ziekenhuis, indien beschikbaar. Ziekenhuisopname wordt gedefinieerd als:

• Elk bezoek aan een ziekenhuis dat langer dan 4 uur duurde voor acute sikkelziekte, die werd behandeld met oraal of parenteraal toegediende verdovende middelen.

Tijd in dagen tot eerste pijnlijke crisis (zoals hierboven gedefinieerd)

De tijd in dagen vanaf randomisatie tot de eerste pijnlijke crisis (gedefinieerd door de patiënt) en ziekenhuisopname voor een pijnlijke crisis zal worden uitgedrukt in cumulatieve gebeurtenispercentages, geschat door Kaplan-Meier-analyse.

Tijd in dagen tot eerste ziekenhuisopname voor pijnlijke crisis (zoals hierboven gedefinieerd)

De tijd in dagen vanaf randomisatie tot de eerste pijnlijke crisis (gedefinieerd door de patiënt) en ziekenhuisopname voor een pijnlijke crisis zal worden uitgedrukt in cumulatieve gebeurtenispercentages, geschat door Kaplan-Meier-analyse.

De gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven, zoals gemeten met behulp van gevalideerde vragenlijsten.

Bij volwassenen zal dit worden beoordeeld met SF36-formulieren, een verkorte gezondheidsenquête die valide en betrouwbaar is gebleken in de zwarte populatie.46 Bij kinderen van 12 tot 18 jaar zullen we de PedsQL-vragenlijst gebruiken, vaak gebruikt om de kwaliteit van leven van kinderen te beoordelen, ook gevalideerd bij SCD-patiënten

De SCD-gerelateerde maatschappelijke kosten, beoordeeld door een prospectieve kosteneffectiviteitsanalyse

De maatschappelijke kosten van pijnzorg met gebruik van NAC, in de interventiegroep, worden vergeleken met de maatschappelijke kosten van huidige pijnzorg in de controlegroep. Schattingen van de kosten per eenheid zullen gebaseerd zijn op de berekening van de werkelijke kosten van pijnzorg.

Gegenereerde directe medische kosten worden vastgelegd in de dossierformulieren en door middel van de Vragenlijst Medische Kosten (zie bijlage). Indirecte kosten als gevolg van productiviteitsverliezen worden beoordeeld met behulp van de Productivity Cost Questionnaire (zie bijlage) en worden berekend met behulp van de frictiekostenmethode.

De verdraagbaarheid van NAC, gedefinieerd als het aantal deelnemers met bijwerkingen.

Dit wordt beoordeeld via de maandelijkse rapporten over ongewenste voorvallen. De frequentie van geregistreerde bijwerkingen en/of ernstige bijwerkingen wordt gerapporteerd per behandelarm en vergeleken tussen de twee interventiegroepen.

De incidentie per patiëntjaar van gebruik van pijnmedicatie voor thuisgebruik (op basis van pijndagboekobservatie). Deze informatie wordt door de proefpersonen vastgelegd in hun dagelijkse pijndagboek, inclusief het type en de dosering van pijnmedicatie.

De incidentie van analgeticagebruik wordt gedefinieerd als het aandeel van pijndagen met gerapporteerd analgeticagebruik op het totale aantal pijndagen (exclusief observatiedagen zonder gerapporteerde pijn). Dit aandeel wordt omgezet in een incidentiepercentage per patiëntjaar, met een overeenkomstig frequentiepercentage en het 95%-betrouwbaarheidsinterval.

Incidentie van SCD-complicaties.

Het aantal patiënten met sikkelcelgerelateerde complicaties (d.w.z. acuut chest syndroom, beroerte etc.) worden gerapporteerd per behandelarm en vergeleken tussen de twee interventiegroepen.

De gerelateerde incidentie van SCD-complicaties;

• Acuut chest syndroom
• Priapisme
• Hepatische sekwestratie
• Miltsequestratie
• Cerebrovasculair accident
• Beenzweer
• Symptomatische avasculaire osteonecrose

Deze complicaties worden maandelijks beoordeeld aan de hand van de medische dossiers van het ziekenhuis.

De veranderingen in bloedmarkers van oxidatieve stress, hemolyse, hypercoagulabiliteit, ontsteking, adhesie van erytrocyten en endotheliale disfunctie

Naleving van studiemedicatie; deel van de gebruikte onderzoeksmedicatie op basis van het aantal pillen.

Naleving van het gebruik van studiemedicatie zal primair worden gecontroleerd door het aantal pillen (aantal toegediend versus aantal geretourneerd). Naleving zal worden uitgedrukt als het percentage resterende tabletten, vergeleken met het aantal tabletten dat had moeten worden ingenomen op basis van een voorschrift van 2 tabletten per dag en het totale aantal observatiedagen per patiënt.

Naleving van studiemedicatie; N-acetylcysteïne plasmaconcentraties

We streven er bovendien naar om de naleving te evalueren door metingen van de plasmaconcentratie van N-acetylcysteïne in bloedmonsters die zijn afgenomen op T0, T3 en T6 in de interventiegroep, en om de gemiddelde verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in de interventiegroep te beoordelen. Deze uitkomst kan worden gebruikt als alternatieve parameter voor de therapietrouw van de patiënt als het aantal pillen niet voldoende is.